ASCO 2019系列回顾(一)——非小细胞肺癌(NSCLC)免疫治疗带来的挑战

2019-06-19

正文

全球肿瘤学界瞩目的一年一度美国临床肿瘤学会(ASCO)2019-05-31至2019-06-04在美国芝加哥隆重举行了2019年年会。本次盛会公布了许多肿瘤的最新诊治进展,并讨论了目前治疗中存在的问题。为此,我们将对今年ASCO会议的重点内容进行整理,并分期发布。

尽管美国癌症死亡率整体下降,但肺癌的治疗仍然是一项主要挑战,因为患者常常会发展为晚期或转移性肺癌。有研究发现,成年患者确诊肺癌接受治疗后的平均存活时间为1至2年。各种合并症,例如自身免疫性疾病(AD)、肾功能不全或肺部疾病,可使治疗变得更复杂。

在2019年5月31日开幕的ASCO 2019年会上,芝加哥大学医学中心Jyoti D. Patel医生主持了“免疫治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)中的挑战”学术讨论,几位美国专家就目前在NSCLC中使用免疫疗法所面临的挑战以及克服它们的策略进行了讨论。来自耶鲁大学医学院的Sarah B. Goldberg医生、Sarah Cannon研究所的Melissa Lynne Johnson医生以及西弗吉尼亚大学的Alexander Chi医生结合三个病例做了讨论。

1. 合并基础自身免疫性疾病患者的免疫治疗

耶鲁大学医学院Sarah B. Goldberg医生介绍了第一例病例:


55岁男性患者,合并溃疡性结肠炎(UC),有吸烟史,诊断为IV期NSCLC,患者ECOG 1分。

Goldberg医生向与会者询问用免疫疗法作为一线治疗的一部分来治疗这名患者的可能性。约56%的与会者首选帕博利珠单抗单药治疗,约28%的人选择卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗联合治疗。

Goldberg医生认为在这名患者中首选帕博利珠单抗单药治疗方案作为一线治疗的一部分是非常合理的,因为患者的UC很轻并且已通过柳氮磺吡啶控制良好,但需要注意应与患者讨论关于免疫疗法的风险和益处以及UC恶化的可能性。

Goldberg医生总结了KEYNOTE-024和KEYNOTE-189试验的数据,这些试验表明,帕博利珠单抗单药治疗和帕博利珠单抗联合化疗可改善PD-L1肿瘤比例评分≥50%以及任何PD-L1水平的患者的生存率。

在小组讨论期间,Goldberg医生还指出,关于合并AD的肺癌患者免疫治疗的风险和益处的数据并不多。“我们没有任何前瞻性数据告诉我们合并AD的肺癌患者以及有免疫抑制的患者是否获益很大或具有相似的药物毒性”。

Goldberg医生继续介绍了合并AD的肺癌患者患病率数据,并指出AD患者在该类患者人群中相当普遍。在一项研究中,有13.5%的患者报告合并AD。“如果你治疗患有肺癌的患者,那么你会遇到合并有AD的患者,最常见的是类风湿性关节炎,约占6%。”银屑病(2.8%)是第二常见的自身免疫性合并症,其次是风湿性多肌痛(1.8%)、艾迪生病(1.0%)和系统性红斑狼疮(0.9%)。

2. 合并肾功能不全患者的免疫治疗

Sarah Cannon研究所Melissa Lynne Johnson医生介绍了第二例病例:


59岁女性患者,有吸烟史、非胰岛素依赖型糖尿病、胃食管反流病(GERD)和高血压病史,诊断为肝脏转移性腺癌。患者接受了四个周期的卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗治疗,在此期间患者肌酐从0.85增加到1.33。培美曲塞+帕博利珠单抗维持治疗的第三个周期中,患者肌酐增加至2.5。

Johnson医生指出,该患者除了使用免疫治疗外还有其他发生急性肾损伤(AKI)的风险因素,其中包括得到中度良好控制的糖尿病和高血压病史,以及使用质子泵抑制剂(PPIs)进行治疗的GERD病史。

Johnson医生概述了临床医生在化疗联合免疫治疗中患者AKI进展需要考虑的几个重要方面,包括排除AKI的病因、评估肾损伤的严重程度以及早期请肾内科专家会诊

此外,她还指出,“改善全球肾病预后指南”建议对与本例患者相似的1级AKI患者进行无创诊断检查。包括连续代谢检查或综合代谢检查、尿液分析/尿液镜检、尿蛋白/肌酐水平、肾脏超声和尿液培养(以排除感染)。

Johnson医生强调,文献报道的肾脏免疫相关不良事件的发生率仍然很低,约为2%,但最近的肾脏病学文献中的数据提示发病率在上升,在9%至29%之间。Johnson医生认为这是化疗联合免疫疗法使用越来越多的直接结果。“与其他免疫相关的不良事件相比,AKI的时间延迟了,而且我已经知道与其他AKI的病因相比,免疫治疗所致AKI也有所延迟。虽然PPI可能导致肾损伤的速度很快,但随着时间的推移,ICI往往会引起急性间质性肾炎。”

3. 全身情况差的Ⅲ期肺癌患者的免疫治疗

西弗吉尼亚大学的Alexander Chi医生分享了第三个病例:



84岁女性患者,合并慢性阻塞性肺病和肺功能检查不良,诊断为Ⅲb期NSCLC,MRI检查未发现转移。

对该患者最佳治疗方案的现场与会者调查显示,47%的与会者选择同步放化疗+度伐鲁单抗(中国大陆未上市),而20%的与会者选择同步放化疗。

Chi医生表示,除了PACIFIC试验外,“在III期肺癌中,还没有大量数据指导主要针对ICIs的免疫疗法的运用。”

迄今为止,在反映肺毒性患病率的NSCLC试验中,采用适性调强放疗进行同步放化疗所致严重放射性肺炎的发病率相当低(RTOG 0617试验),仅为3.5%同步放化疗+度伐鲁单抗联合方案中,严重放射性肺炎的发病率低于5%。但是,他也强调,这些试验中包括的患者不一定代表诊所中遇到的患者,因为除了具有良好的全身状况外,他们中的大多数病人先前没有自身免疫性疾病,没有免疫抑制的免疫缺陷,并且在3到5年内没有原发性癌症。

“我们将如何使用免疫疗法联合放化疗仍需进一步研究,”他说,并补充说年龄较大可能与放化疗期间肺毒性风险增加有关,并且在近期的回顾性单一机构研究报道中,使用ICIs有更多的免疫相关性肺炎病例的报道。

“这与药物疗效的关系还有待观察,”Chi医生说。考虑在全身状况较差的老年患者中使用ICI时,Chi医生“建议在治疗期间和治疗后进行密切监测”。

Johnson医生也认同这些问题是具有挑战性的治疗情况,应该与患者讨论,因为“通常放射性肺炎在患者完成同步放化疗后6周至6个月发生”,“这正好又处于度伐鲁单抗辅助治疗的中期。”


      

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