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什么是 ALK 阳性肺癌?

创建日期 : 2023-01-13

文章类型: 肺癌

阅读:



导读:肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一,ALK 阳性肺癌是一种非小细胞肺癌(NSCLC),下面我们来介绍它是如何发生的?应该如何治疗?以及预后如何?


ALK 阳性肺癌是什么

ALK 阳性肺癌是一种非小细胞肺癌(NSCLC),其中癌细胞的间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因发生突变。该突变是一种基因重排:ALK 与另一个基因棘皮动物微管相关蛋白样 4 (EML4) 的异常融合。[1]这种融合导致细胞酶(特殊蛋白质)向突变的癌细胞发送信号,指示它们比平时更快地分裂和繁殖。它所带来的结果是:肺癌扩散。与其他类型的与基因突变相关的肺癌一样,ALK 排可以通过靶向治疗药物进行治疗,从而控制您的癌症。这导致 4 期肺癌患者的生存率更高。

ALK 阳性肺癌症状

到目前为止,ALK 突变在肺腺癌(一种非小细胞肺癌)患者中最为常见。[2]这种类型的癌症通常开始于远离气道的肺部外部附近。通常直到癌症扩散到肺部中心才会出现症状。当出现症状时,通常表现为慢性咳嗽和痰中带血。[3]ALK 突变可能会发生在那些永远不会怀疑自己患有癌症的年轻女性和不吸烟者的人身上。这种类型的癌症在晚期才被发现是很常见的。一旦您被诊断出患有肺癌,就可以对您的癌细胞进行活检并检测突变。


患ALk阳性肺癌的原因

3% 至 5% 的 NSCLC 患者存在 ALK 重排。[4]这听起来可能是一个很小的数字,但考虑到每年被诊断患有肺癌的人数,这意味着美国每年大约有 10,000 例新诊断的 ALK 阳性疾病病例。肺癌中存在的突变类型因肺癌类型 而异。ALK 突变在肺腺癌患者中最为常见,但在极少数情况下,在肺鳞状细胞癌(另一种非小细胞肺癌)和小细胞肺癌中发现了 ALK 肺癌。这种融合基因不是像在一些患有乳腺癌和其他癌症的人身上发现的BRCA突变 那样的遗传突变。拥有 EML4-ALK 融合基因阳性肺癌细胞的人并不是天生就有这种突变的细胞,也没有从父母那里继承这种突变的倾向。

相反,这是由于多种因素而在某些细胞中发生的获得性突变。例如,接触环境致癌物可能会破坏基因和染色体,并导致细胞发生突变。

此外,EML4-ALK融合基因并非只与肺癌有关。它也可能见于神经母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤。

风险因素

某些人更可能患有带有 ALK 融合基因的癌细胞:

  • 年轻患者(55 岁及以下)

  • 从不吸烟(或很少吸烟)的人

  • 女性

  • 东亚种族的人

在研究中,40 岁以下的 NSCLC 患者在 34% 的时间检测出 EML4-ALK 融合基因呈阳性,而所有年龄段的 NSCLC 患者中这一比例约为 5%。[5]


ALK阳性肺癌的诊断

ALK 重排通过基因检测(也称为分子谱分析)诊断。[1]医疗保健提供者通过组织活检获取肺部肿瘤样本,或检查通过液体活检获取的血液样本。检查这些样本的生物标志物是否存在 ALK 突变。其他一些表明可能存在 ALK 突变的测试包括:

  • 血检:任何患有转移性肺腺癌的人都将接受常见突变检查(例如 EGFR、ALK、ROS1)。[6]

  • 放射学:ALK 阳性肺癌的影像学表现可能与其他类型的 NSCLC 不同,这可能有助于早期直接检测突变。[7]

谁应该接受 ALK 突变检测?

几个组织已经合作制定了这方面的指导方针。8共识是所有晚期腺癌患者都应检测 ALK 和其他可治疗的基因突变,无论性别、种族、吸烟史和其他风险因素如何。一些癌症医疗保健提供者可能会建议其他人也接受检测,而一些人则坚持要求所有被诊断患有 NSCLC 的人都接受基因检测。


ALK阳性肺癌的治疗

ALK 阳性肺癌采用口服药物治疗,可缩小晚期肺癌肿瘤。[2]美国食品和药物管理局(FDA)批准的针对ALK阳性肺癌的药物称为ALK抑制剂,包括:

  • Alecensa(艾乐替尼)

  • Alunbrig(布加替尼)

  • Lorbrena(劳拉替尼)

  • Halcori(克唑替尼) 

  • Zykadia(色瑞替尼)

如果您的 ALK 基因重排测试呈阳性,则通常使用 ALK 抑制剂代替化疗作为第一个疗程。在某些情况下,医疗保健提供者可能会建议从化疗开始,并且仅在治疗停止后才开始使用 ALK 药物。[2]

ALK 抑制剂的工作原理

酪氨酸激酶是允许信号从一个细胞发送到另一个细胞的细胞蛋白。[9]位于细胞上的酪氨酸激酶受体接收这些信号。要了解 ALK 靶向治疗药物的工作原理,请将细胞的酪氨酸激酶蛋白视为信使,它发送只有酪氨酸激酶受体才能理解的信息。如果您有 ALK 突变,信号会被发送到细胞的生长中心,告诉癌细胞不停地分裂。激酶抑制剂药物通过阻断受体起作用。结果,告诉癌细胞分裂和生长的异常信号永远不会被传达。[10]重要的是要记住,酪氨酸激酶抑制剂不能治愈肺癌,而是一种可以控制肿瘤的治疗方法。这些药物可以控制肿瘤多年,降低癌细胞扩散的可能性。

ALK 阳性肺癌症状

到目前为止,ALK 突变在肺腺癌(一种非小细胞肺癌)患者中最为常见。[2]这种类型的癌症通常开始于远离气道的肺部外部附近。通常直到癌症扩散到肺部中心才会出现症状。当出现症状时,通常表现为慢性咳嗽和痰中带血。[3]ALK 突变可能会发生在那些永远不会怀疑自己患有癌症的年轻女性和不吸烟者的人身上。这种类型的癌症在晚期才被发现是很常见的。一旦您被诊断出患有肺癌,就可以对您的癌细胞进行活检并检测突变。


患ALk阳性肺癌的原因

3% 至 5% 的 NSCLC 患者存在 ALK 重排。[4]这听起来可能是一个很小的数字,但考虑到每年被诊断患有肺癌的人数,这意味着美国每年大约有 10,000 例新诊断的 ALK 阳性疾病病例。肺癌中存在的突变类型因肺癌类型 而异。ALK 突变在肺腺癌患者中最为常见,但在极少数情况下,在肺鳞状细胞癌(另一种非小细胞肺癌)和小细胞肺癌中发现了 ALK 肺癌。这种融合基因不是像在一些患有乳腺癌和其他癌症的人身上发现的BRCA突变 那样的遗传突变。拥有 EML4-ALK 融合基因阳性肺癌细胞的人并不是天生就有这种突变的细胞,也没有从父母那里继承这种突变的倾向。相反,这是由于多种因素而在某些细胞中发生的获得性突变。例如,接触环境致癌物可能会破坏基因和染色体,并导致细胞发生突变。

此外,EML4-ALK融合基因并非只与肺癌有关。它也可能见于神经母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤。

风险因素

某些人更可能患有带有 ALK 融合基因的癌细胞:

  • 年轻患者(55 岁及以下)

  • 从不吸烟(或很少吸烟)的人

  • 女性

  • 东亚种族的人

在研究中,40 岁以下的 NSCLC 患者在 34% 的时间检测出 EML4-ALK 融合基因呈阳性,而所有年龄段的 NSCLC 患者中这一比例约为 5%。[5]

ALK阳性肺癌的诊断

ALK 重排通过基因检测(也称为分子谱分析)诊断。[1]医疗保健提供者通过组织活检获取肺部肿瘤样本,或检查通过液体活检获取的血液样本。检查这些样本的生物标志物是否存在 ALK 突变。其他一些表明可能存在 ALK 突变的测试包括:

  • 血检:任何患有转移性肺腺癌的人都将接受常见突变检查(例如 EGFR、ALK、ROS1)。[6]

  • 放射学:ALK 阳性肺癌的影像学表现可能与其他类型的 NSCLC 不同,这可能有助于早期直接检测突变。[7]

谁应该接受 ALK 突变检测?

几个组织已经合作制定了这方面的指导方针。8共识是所有晚期腺癌患者都应检测 ALK 和其他可治疗的基因突变,无论性别、种族、吸烟史和其他风险因素如何。一些癌症医疗保健提供者可能会建议其他人也接受检测,而一些人则坚持要求所有被诊断患有 NSCLC 的人都接受基因检测。

ALK阳性肺癌的治疗

ALK 阳性肺癌采用口服药物治疗,可缩小晚期肺癌肿瘤。[2]美国食品和药物管理局(FDA)批准的针对ALK阳性肺癌的药物称为ALK抑制剂,包括:

  • Alecensa(艾乐替尼)

  • Alunbrig(布加替尼)

  • Lorbrena(劳拉替尼)

  • Halcori(克唑替尼) 

  • Zykadia(色瑞替尼)

如果您的 ALK 基因重排测试呈阳性,则通常使用 ALK 抑制剂代替化疗作为第一个疗程。在某些情况下,医疗保健提供者可能会建议从化疗开始,并且仅在治疗停止后才开始使用 ALK 药物。[2]

ALK阳性肺癌的耐药性

肺癌最初可能对靶向治疗药物反应良好。然而,随着时间的推移,患者几乎总是对药物产生耐药性。[11]如果您对 ALK 抑制剂产生耐药性,您的医疗保健提供者将尝试一种新药物或药物组合。临床试验中继续研究针对出现耐药性的人的新药物。药物也可能需要调整,因为癌症会随着时间的推移进一步变异。[12]例如,被批准为一线疗法的 Lorbrena (lorlatinib) 也被批准用于之前接受过其他 ALK 抑制剂治疗的患者。它是一种 ALK 抑制剂,用于治疗一些使癌症对其他 ALK 药物产生耐药性的二次突变。发现它对大约一半对此类其他药物产生耐药性的人有效。[13]中位作用持续时间为 12.5 个月。维生素 E 的成分会显着干扰某些 ALK 抑制剂。[14]在接受癌症治疗期间服用维生素 E 或任何补充剂之前,请咨询您的医疗保健提供者。

ALK阳性肺癌治疗副作用

与其他抗癌药物一样,ALK 抑制剂也有副作用。与化疗的副作用相比,这些应该是轻微的,但它们仍然可能会让人不舒服并扰乱日常生活。

Xalkori(克唑替尼)的常见不良反应包括:[15]视觉障碍、恶心、腹泻、呕吐、浮肿、便秘、转氨酶升高(与肝损伤有关)、疲劳、食欲下降、上呼吸道感染、头晕、神经病。另一种罕见但严重的副作用是间质性肺病,这可能是致命的。

治疗ALK阳性肺癌的预后

虽然 NSCLC 的总体五年生存率约为 25%,而晚期肺癌仅为 2% 至 7% ,但研究人员发现,4 期 ALK 阳性肺癌患者的中位生存期为 6.8 年。[16]即使对于那些肺癌已经扩散到大脑(脑转移)的人来说,这个存活率也是如此。发表在《 新英格兰医学杂志》上的一项研究发现,使用 Xalkori(克唑替尼)治疗可使中位无进展生存期约为 10 个月[17]对该药物的反应率大约为 50% 至 60%。这是一个引人注目的发现,因为该研究的参与者在接受化疗后的无进展生存期约为三个月。

虽然研究并未显示所有 ALK 重排治疗都能提高总生存期,但这些药物可明显改善生活质量,并有可能在没有严重副作用的情况下无进展地生活。

 


来自美联医邦的一句话

如果您被诊断出患有癌症,请与您的主治医生讨论您的基因检测选项。有许多基因测试可用,有时结果可以帮助指导治疗。如果可能,请考虑前往收治大量肺癌患者的癌症中心,这样您就可以获得最先进的检测和治疗方案,以及可供考虑的可能的实验性治疗方法。美国MD安德森医院是全美排名第一的癌症医院,位于美国的德克萨斯州的休斯敦,是1971年美国“国家癌症行动”计划指定的最早的3个综合癌症治疗中心之一,也是目前39个肿瘤医学会指定的综合性癌症治疗中心之一。是一所世界一流的癌症研究、诊治中心,1990年以来,一直居“美国最佳医院排行榜”中肿瘤科的前2位,连续10年在美国癌症研究医院评比中排名第一。



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Azzoli 医生和国内肿瘤专家远程会诊现场

 

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▌ 报告:视频会诊后美国教授出具了详细的书面报告(见下)患者家属对美国专家的专业和敬业精神深表感激。

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 Azzoli医生视频会诊后出具报告/和翻译(8页英文和8页中文)



   

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参考来源:

[1]Arbour KC, Riely GJ. Diagnosis and Treatment of Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2017;31(1):101-111. doi:10.1016/j.hoc.2016.08.012

[2]American Cancer Society. Targeted Drug Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer.

[3]American Cancer Society. Signs and symptoms of lung cancer.

[4]Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2027-2039. doi:10.1056/NEJMoa1810171

[5]Liu B, Quan X, Xu C, et al. Lung cancer in young adults aged 35 years or younger: A full-scale analysis and review. J Cancer. 2019;10(15):3553-3559. doi:10.7150/jca.27490

[6]Miao Y, Zhu S, Li H, et al. Comparison of clinical and radiological characteristics between anaplastic lymphoma kinase rearrangement and epidermal growth factor receptor mutation in treatment [7]naïve advanced lung adenocarcinoma. J Thorac Dis. 2017;9(10):3927-3937. doi:10.21037/jtd.2017.08.134

[8]Mendoza DP, Lin JJ, Rooney MM, et al. Imaging Features and Metastatic Patterns of Advanced -Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. AJR Am J Roentgenol. 2020;214(4):766-774. doi:10.2214/AJR.19.21982

[9]Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline From the College of American Pathologists, the International Association for the Study of Lung Cancer, and the Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med. 2018;142(3):321-346. doi:10.5858/arpa.2017-0388-CP

[10]Du Z, Lovly CM. Mechanisms of receptor tyrosine kinase activation in cancer. Mol Cancer. 2018;17(1):58. doi: 10.1186/s12943-018-0782-4

[11]Metro G, Tazza M, Matocci R, Chiari R, Crinò L. Optimal management of ALK-positive NSCLC progressing on crizotinib. Lung Cancer. 2017;106:58-66. doi:10.1016/j.lungcan.2017.02.003

[12]Liam CK. Central nervous system activity of first-line osimertinib in epidermal growth factor receptor-mutant advanced non-small cell lung cancer. Ann Transl Med. 2019;7(3):61. doi:10.21037/atm.2018.12.68

[13]Du X, Shao Y, Qin HF, Tai YH, Gao HJ. ALK-rearrangement in non-small-cell lung cancer (NSCLC). Thorac Cancer. 2018;9(4):423-430. doi:10.1111/1759-7714.12613

[14]US Food & Drug Administration. Drug Trials Snapshots: LORBRENA.

[15]Uchihara Y, Kidokoro T, Tago K, Mashino T, Tamura H, Funakoshi-tago M. A major component of vitamin E, α-tocopherol inhibits the anti-tumor activity of crizotinib against cells transformed by EML4-ALK. Eur J Pharmacol. 2018;825:1-9. doi:+10.1016/j.ejphar.2018.02.012

[16]Pfizer Laboratories. XALKORI- crizotinib capsule. Highlights of prescribing information.

[17]Pacheco JM, Gao D, Smith D, et al. Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage IV ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2019;14(4):691-700. doi:10.1016/j.jtho.2018.12.014

[18]Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-77. doi:10.1056/NEJMoa1408440

Additional Reading

  • [19]Garber K. ALK, Lung Cancer, and Personalized Therapy: Portent of the Future?. Journal of the National Cancer Institute. 2010. 102(10):672-675. doi:10.1093/jnci/djq184

  • [20]Katayama R, Shaw AT, Khan TM, Mino-Kenudson M, Solomon B, Halmos B, et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung Cancers. Sci Transl Med. 2012;4(120):120ra17. doi:10.1126/scitranslmed.3003316

  • [21]Lindeman N, Cagle P, Beasley M, Chitale D, Dacic S, Giaccone G, et al. Molecular Testing Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors: [22]Guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association of Molecular Pathology. Journal of Molecular Diagnostics. 2013. 15(4):415-53. doi:10.1016/j.jmoldx.2013.03.001


   

   

   

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