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MD安德森癌症中心创新免疫疗法:LAG-3 抑制剂relatlimab

创建日期 : 2023-05-31

文章类型: 美国新药和前沿

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导读:美国MD安德森癌症中心一直致力于推动癌症治疗的创新,最近一种名为LAG-3抑制剂relatlimab的新型免疫治疗药物在MD安德森癌症中心的临床试验中显示出卓越的效果,为晚期黑色素瘤患者带来了新的希望。让我们来了解一下LAG-3抑制剂relatlimab是什么,以及它在未来的癌症治疗中的重要作用。


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MD安德森癌症中心是全球领先的癌症治疗和研究机构之一,致力于为患者提供最先进的治疗方法和关怀。作为一家综合性癌症中心,MD安德森癌症中心凭借其卓越的医疗团队、先进的技术设施和持续的研究创新,在癌症领域取得了卓越的声誉。


LAG-3抑制剂:引领免疫疗法新时代


免疫疗法利用人体免疫系统的天然力量,并增强其对癌症的应对能力。免疫检查点抑制剂是最常用的免疫疗法类型,而LAG-3抑制剂是最近获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的一种新型免疫检查点抑制剂


LAG-3代表淋巴细胞激活基因3,它是T细胞表面上的一个信号。要更好地理解LAG-3,我们先了解一下免疫检查点抑制剂的工作原理。


一些检查点抑制剂的设计目标是影响免疫过程中的初级阶段,即当T细胞收到警报并对潜在有害的细胞或病原体做出反应时。Jim Allison博士确定了T细胞初级阶段涉及的两个信号。一个信号激活T细胞,而另一个信号抑制T细胞。抑制T细胞的信号被称为CTLA-4,它充当安全检查点,在一段时间后关闭T细胞,以防止对健康组织的攻击。Allison质疑是否可以关闭检查点信号,释放T细胞并允许更多细胞进行初级阶段。这个想法诞生了免疫检查点抑制剂。2011年,一种名为ipilimumab的抗CTLA-4抗体成为FDA批准的第一种检查点抑制剂。


后来发现还有其他的检查点可以阻碍免疫系统成功发挥作用。其中包括PD-1和PD-L1。通过初级阶段激活的T细胞表达PD-1蛋白质。正常细胞表达一种称为PD-L1的蛋白质,这是给T细胞一个信号,不要攻击。当T细胞在遇到PD-L1后关闭,这被称为T细胞耗竭。然而,肿瘤细胞和肿瘤微环境也采用了这种机制,因此它们也可以表达PD-L1并隐藏在活化的T细胞之外。如pembrolizumab和nivolumab等抗PD-1抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合,将肿瘤细胞展示给活化的T细胞


这就引出了LAG-3,T细胞表面上的另一个检查点。表达LAG-3的T细胞显示出活化和耗竭的迹象,这表明它们已经开始对癌症发起攻击,但失败了。因此,LAG-3成为一个有吸引力的目标,可以像我们针对PD-1一样,帮助释放免疫系统的力量。


LAG-3对患者的重要性

结合CTLA-4抑制剂ipilimumab和抗PD-1抑制剂nivolumab可以提高治疗效果。通过ipilimumab,我们可以扩大T细胞的范围,即它们可以为更多抗原做初级阶段,并对肿瘤的更多方面产生反应。而通过nivolumab,我们可以去除T细胞的安全机制,提高攻击的成功率。


但是,范围更广的T细胞可能攻击不应该识别的组织,如正常组织。这就带来了副作用。因此,我们一直在寻找其他具有同样或更高效果但副作用较少的检查点。LAG-3看起来就是这样的一个目标检查点。

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我们在一项II/III期临床试验中测试了LAG-3抑制剂relatlimab与nivolumab的联合应用,该试验针对曾经接受过其他免疫检查点抑制剂无效治疗的转移性黑色素瘤患者。只有约10%到15%的患者出现了副作用。有效性也达到了约15%。虽然这听起来可能不那么令人印象深刻,但重要的是记住这些患者在其他免疫疗法中已经有疾病进展。而且,对于有反应的患者来说,效果强大且持久


通过这项临床试验,明确显示LAG-3抑制剂relatlimab与nivolumab的联合应用可能会带来好处。因此,我们决定在未接受过治疗的转移性黑色素瘤患者中进一步研究这种联合疗法。


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我们发现该联合疗法可以提高大约25%的无进展生存期。这与ipilimumab和nivolumab的效果相似,但副作用更轻。我们的研究结果显示,接受ipilimumab和nivolumab治疗的患者副作用几乎是接受relatlimab和nivolumab新联合疗法患者的三倍。副作用发生率约为59%对比21%。


这是一个非常令人振奋的消息。我们发现了一个新的检查点,可以提高免疫系统对肿瘤的攻击效果和准确性,但对正常组织的影响较小。


LAG-3抑制剂的未来展望

现在,我们正在研究relatlimab和nivolumab在不同临床环境中的应用。在由Rodabe Amaria博士领导的研究中,我们探索了relatlimab和nivolumab在术前有III期黑色素瘤患者中的应用。


我们再次看到了与ipilimumab和nivolumab相媲美的结果,但副作用有了明显差异。低剂量ipilimumab和nivolumab在术前可使20%到30%的患者出现严重副作用。而在relatlimab和nivolumab联合应用中,没有患者出现严重副作用患者可以获得类似的效益,而副作用并没有明显增加。


对于转移性黑色素瘤患者来说,LAG-3抑制剂relatlimab与nivolumab的联合应用是一个新的希望之光。LAG-3抑制剂的成功应用将促进我们对癌症免疫治疗的进一步认识,为患者的未来铺平道路。

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参考资料:

【1】https://www.mdanderson.org/cancerwise/lag-3-inhibitors--a-new-type-of-immunotherapy.h00-159544479.html?cmpid=twitter

   

   

   


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