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癫痫治疗的2022年新趋势,和最有前途的治疗策略

创建日期 : 2022-11-22

文章类型: 癫痫和其他神经系统

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导读 全世界有超过 5000 万人受到癫痫症的影响,其病因仍然部分难以捉摸,使医生和患者不清楚该病的病因和最佳治疗方法 ,超过 30% 的人对常见的抗癫痫药物 (ASM) 没有反应,并被称为“耐药”伴随着严重的合并症负担和早亡的风险增加。Medebound美联医邦带你展望2022年国外癫痫治疗的最新趋势,我们联合全国著名神经内外科医院开展中美国际癫痫门诊,为帮助寻求更好治疗方案的病人接触到世界最新的癫痫治疗策略。

 


关键词:难治性癫痫;癫痫治疗新趋势;痫病的最新治疗方法2022


抗癫痫药物的新药2022

许多药物目前正在临床实践中进行研究,从机制类似于众所周知的 抗癫痫药物的药物,如 GABA-A 受体激动剂,到具有刺激褪黑激素受体等新机制的药物。 

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大麻二酚 Cannabidiol 


2018 年,美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了源自大麻植物的一流药物。尽管大麻二酚 (CBD) 发挥其抗癫痫作用的确切机制仍知之甚少,但它似乎不是通过与已知的大麻素受体相互作用起作用,但对多个目标具有亲和力,从而减少与疾病的病理生理学相关的神经元兴奋性 。


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根据三个关键阶段 3 试验,大麻二酚被批准用于治疗2 岁或以上患有 DS 或Lennox-Gastaut 综合征 (LGS) 的儿童的癫痫发作 。2019 年,大麻二酚与氯巴占Clobazam (CLB) 一起在欧洲获得批准,临床试验数据显示 CBD 和 CLB 的结合产生了更大的疗效结果 。


第一项临床试验  包括 120 名年龄在 2 至 18 岁之间的 DS 患者。惊厥发作的中位频率从每月 12.4 次降至 5.9 次,而安慰剂组则从每月 14.9 次降至 14.1 次。此外,活性组中 43% 的患者和安慰剂组中 27% 的患者的惊厥发作频率至少降低了 50%。总体而言,接受 CBD 治疗的患者中有 62% 在七类护理人员全球印象变化量表中至少获得了一个类别,而安慰剂组的这一比例为 34%。接受 CBD 治疗的患者中有 5% 没有癫痫发作,而安慰剂组则没有。


另一项随机、双盲、安慰剂对照试验 ( 18 ) 包括 171 名年龄在 2 至 55 岁之间的 LGS 患者,并测量了跌倒发作的减少。CBD 组的中位百分比降低为 43.9%,安慰剂组为 21.8%。2018 年,Devinsky 等人。( 19) 在 LGS 患者中比较了较低的 10 mg/kg/day 剂量的 CBD 和 20 mg/kg/day 的完整剂量。在 20 毫克 CBD 组中观察到癫痫发作频率中位数降低了 41.9%,而在 10 毫克 CBD 组和安慰剂组中中位数降低了 37.2% 和 17.2%。

尽管这项研究表明患者可以通过将剂量增加到 20 mg/kg/天来减少癫痫发作,但它也显示出副作用的风险增加。一般建议从 5 mg/kg 开始,每天分两次摄入,然后增加到 10 mg/kg/天。如果 10 mg/kg/天的剂量耐受性良好并且抗癫痫作用持续,则剂量可以增加到最大 20 mg/kg/天

大麻二酚还证明在长期随访中有效降低癫痫发作频率 ( 20 ),在 48 周的随访中癫痫发作频率持续降低(在 42.9% 和 44.3% 之间)。此外,104 名患者中有 5 名 (4.8%) 在治疗 12 周时无惊厥发作,超过 40% 的患者在每次计划随访时惊厥发作频率减少≥50% ( 18 )。就惊厥性癫痫发作减少的中位数百分比、反应率、总癫痫发作减少和 CGIC 评估的改善而言,CBD 在同时接受 CLB 治疗的患者子集中表现更好。此外,CBD+CLB 组合在无惊厥发作天数方面表现出优势(16). 然而,必须评估增加两种化合物活性代谢物水平的药物间相互作用,因此如果患者出现嗜睡或镇静,建议减少 CLB 剂量 ( 15 , 16 )。


芬氟拉明 Fenfluramine


芬氟拉明 (FFA) 以前以 10 倍的剂量(高达 120 毫克/天)用作减肥药,通过释放刺激多种 5-HT 受体亚型的血清素和通过作为 sigma-1 受体的正调节剂 ( 16 , 21 – 23). 芬氟拉明已于 2020 年 6 月获得 FDA 批准,目前正在接受欧洲药品管理局 (EMA) 的评估。该药物在 DS 患者的 3 期试验中证明在减少癫痫发作方面非常有效:0.8 mg/kg/天治疗组的癫痫发作平均减少 64%,而 0.2 mg/kg/天组为 34%。值得注意的是,在 0.8 mg/kg/天以下的患者中,45% 的患者癫痫发作减少了 75% 以上,在 0.2 mg/kg/天的患者中,这一比例为 20.5%,而安慰剂组为 2.5%(23). 在中位 445 天的治疗中,芬氟拉明继续提供具有临床意义的惊厥发作频率降低。每月惊厥发作频率的中位数减少百分比为 83.3%。总体而言,62% 的患者抽搐发作频率降低了 50% 。

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除了抗癫痫作用外,FFA 还具有相对较少的药物间相互作用,主要是对司替戊醇 (STP) 的中度作用,这需要将 FFA 剂量下调至 .5 mg/kg/天。与其他药物(如丙戊酸盐、CLB 和 CBD)没有额外的相互作用是已知的 ( 15 )。在 FFA 治疗下报告的最常见 AE 包括食欲下降、体重减轻、腹泻、疲劳、嗜睡和发热 ( 16). 作为减肥剂导致 FFA 停药的主要 AE 是瓣膜性心脏病 (VHD) 和肺动脉高压 (PAH) 的发生,为此需要 6 个月的超声心动图监测和心电图。然而,在抗癫痫剂量下,在 256 天的中位持续时间治疗后未观察到 VHD 或 PAH。在参与开放标签扩展 (OLE) 研究的 232 名 DS 患者中,没有观察到指示房室传导或心脏去极化改变的心电图改变,也没有观察到大于“微量”的二尖瓣或主动脉瓣反流 ( 21 ) , 24 , 25 ).


其他抗癫痫新药:瑞替加滨,布瓦西坦、吡仑帕奈

在美国和欧洲已获批准或处于不同批准阶段的诊断、治疗和技术取得了多项关键进展。已经开发出新的化学实体来治疗难治性癫痫。例如,Ezogabine(也称为瑞替加滨)于 2011 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准,用于通过一种新的作用机制预防局灶性癫痫发作。其他几种潜在的药物和化合物(布瓦西坦、吡仑帕奈、YKP3089、VX-765)正在开发中,也旨在通过新机制预防癫痫发作。

此外,几种药物已被批准用于特定的癫痫发作类型或综合征:

卢非酰胺(Lennox-Gastaut 综合征)、

司替戊醇(Dravet 综合征)

促肾上腺皮质激素也称为 ACTH(婴儿痉挛症)

氨己烯酸(婴儿痉挛症)

mTOR 抑制剂(如依维莫司)正在测试用于治疗结节性硬化症 (TSC) 的癫痫发作和其他表现。药物依维莫司已被 FDA 批准用于预防 TSC 患者的肿瘤生长。 

在确定儿童失神癫痫 (CAE) 的最佳单药治疗方面取得了进展,CAE 是最常见的小儿癫痫综合征,占所有癫痫儿童的 10% 至 17%。CAE 患者往往每天发作几次。为了找到能够限制个体暴露于药物相关副作用的药物方案,研究人员比较了乙琥胺、拉莫三嗪和丙戊酸治疗 CAE 的效果。乙琥胺被发现是最好的单药治疗,因为它在有效性和相对较少的副作用之间取得了最佳平衡。

NINDS 资助的研究人员在改善癫痫持续状态发作患者的管理方面取得了重大进展。考虑到当一个人出现抽搐时很难建立静脉导管 (IV),这些长时间的癫痫发作尤其难以治疗。随机对照试验的结果,称为到达试验前快速抗惊厥药物治疗 (RAMPART),表明与通过静脉注射劳拉西泮治疗的个体相比,通过自动注射器输送咪达唑仑治疗的患者癫痫发作明显更早停止。自动注射器类似于用于治疗严重药物反应的 EpiPen 药物输送系统。更快地解决癫痫发作也转化为需要住院治疗的人数减少。 

正在进行的基础研究工作继续确定治疗发展的目标。例如,研究集中于 γ-氨基丁酸 (GABA) 的作用,GABA 是一种抑制中枢神经系统活动的关键神经递质。其他研究正在研究阻断兴奋性神经递质谷氨酸活性的方法。

鉴于癫痫涉及许多不同的潜在机制,因此不太可能开发出单一疗法。相反,管理方法将需要针对特定的综合症进行调整。


癫痫的基因疗法

目前处于临床前证据阶段的是,基于基因的疗法通过将外源核酸引入靶细胞来调节基因表达。这些带负电荷的大分子的传递通常由载体(称为载体)介导。在治疗癫痫症时,主要障碍是BBB(血脑屏障),它可以防止遗传载体从血液进入大脑。因此,可能需要一种侵入性方法。此外,在将基因治疗转化为临床实践时需要考虑几个因素,即病毒载体、启动子和转基因的选择 。

病毒载体

病毒基因治疗可使用三类病毒载体,即腺病毒(AD)、腺相关病毒(AAV)和慢病毒。所有这三种病毒载体都已成功证明在体内疾病模型和临床试验中可实现高水平的转基因递送。然而,免疫原性反应和转基因错误插入的风险,以及大规模生产中的问题仍然是一个需要面对的问题。


腺相关病毒属于细小病毒科,并被证明保留了有利的生物学特性,导致它们的重组形式 (rAAV) 成为当前体内基因疗法的主要平台。一项针对晚期婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症 (LINCL) 患者的有限临床试验确实证明神经外科基因治疗是实用且安全的,支持这种方法的潜力 ( 71). 然而,从消除侵袭性的角度来看,人们对工程化的衣壳产生了兴趣,它可以赋予穿过血脑屏障和转导星形胶质细胞和神经元的能力,从而允许直接静脉注射。这是通过在小鼠品系中进行定向选择的过程实现的,并且需要进一步的工作来开发用于人类的类似变体。


慢病毒等逆转录病毒与 AAV 具有感染神经元并导致转基因稳定表达的能力。慢病毒载体(lentivectors)是RNA病毒,转基因可以通过逆转录酶基因整合到宿主基因组中。然而,可能的插入诱变可以通过使用整合缺陷型慢病毒载体来减少,同时确保稳定的转导。最后,与 AAV 相比,慢病毒载体可以包装更大的基因或调控元件。

 

非病毒策略


基于病毒载体的基因治疗的一些问题可以通过非病毒基因策略来克服,这在安全性、局部基因表达和具有成本效益的制造方面提供了优势。非病毒基因传递系统是由所需核酸(pDNA 或 RNA)和其他材料(如阳离子脂质、肽、多糖等)组成的工程复合物或 NPs 。这些载体生产成本低,可以局部给药,可以携带大的治疗基因,使用非整合的表达载体(如质粒),并且在重复给药后也不会引起可检测的免疫反应. 阳离子脂质载体是目前应用最广泛的非病毒基因载体。局限性可能包括由于稳定性差和快速清除导致的低功效,或可能产生炎症或抗炎反应。因此,阳离子聚合物,如聚(L-赖氨酸)(PLL)或修饰的变体(聚乙二醇化 PLL),构成了替代性非病毒 DNA 载体,因其巨大的化学多样性和功能化潜力而具有吸引力 。

反义寡核苷酸疗法

寡核苷酸是未修饰或化学修饰的单链 DNA 序列(最多 25 个核苷酸),可与特定的互补 mRNA 杂交。一旦与目标 mRNA 结合,寡核苷酸可以促进 RNA 降解或通过仅占用机制(称为空间阻断)阻止翻译机制。总之,导致蛋白质形成的过程受到抑制。合成反义寡核苷酸 (ASO) 必须处理构建必须适合稳定和选择性寡核苷酸/mRNA 复合物的结构。作者通过针对患者的遗传缺陷专门定制寡核苷酸,证明了基于 ASO 的方法的可行性。这为 N-of-1 试验开辟了道路,这有望成为未来几年不仅在在癫痫患者中的新道路 。

癫痫的干细胞疗法

反复发作与抑制性 GABAergic 中间神经元的丢失有关。  通过移植 GABA 能前体来替换丢失的中间神经元可能会改善抑制性突触并减少自发性癫痫发作 。


目前,以一种开创性的方式,来自胎儿大脑的内侧神经节隆起 (MGE) 的祖细胞,或者为了避免免疫抑制的需要,来自人类诱导的多能干细胞 (hiPSC) 的祖细胞被证明最适合治疗癫痫,特别是颞叶起病特征。内侧神经节隆起细胞显示出普遍迁移,分化成不同的 GABA 能中间神经元亚类,并有效地融入海马回路,改善抑制性突触神经传递 。重要的一点是,来自胎儿大脑的 MGE 祖细胞引发了伦理问题,而且获得临床应用所需的足够数量的细胞也是一个挑战. 因此,源自 hiPSC 的 MGE 祖细胞似乎是最合适的供体细胞类型,因为它们不会引起伦理问题,并且还与非遗传性癫痫病症中的患者特异性细胞疗法相容。然而,重要的是要了解移植 GABAergic 祖细胞后自发性复发性癫痫发作的抑制是短暂的还是持久的;此外,评估这些 hiPSC 的安全性也很重要,因此它们可能表现出基因组不稳定性或引起不希望的分化,从而引起对人类应用的担忧 。 


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【美联医邦案例】国内癫痫患儿视频美国排名第一的癫痫儿童医院专家 



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上图:在美联医邦的国际会诊平台上,我们以最短的时候安排好美国和国内两地时间,波士顿儿童医院癫痫小儿神经外科专家Dr. Madsen和小儿神经内科主任Dr.Wolf、患者、国内主治医生及美联医邦人员共同在线,探讨患者现在的病情及治疗方法,整个视频会诊持续近1个小时。

 

▌ 患儿病情摘要  患儿为3岁男孩,出生时情况良好,出生体重3100克。目前诊断:1.脑积水;2..症状性癫痫[继发性癫痫]。使用多种抗癫痫药物无效:左乙拉西坦口服液,丙戊酸钠口服液,托吡酯胶囊,吡仑帕奈片,拉莫三嗪片,氨已烯酸片,氯巴占,唑尼沙胺片,拉考沙胺片和生酮饮食。

▌ 美国专家视频会诊:波士顿儿童医院神经外科和神经内科专家的MDT联合会诊下,认为目前手术指征不具备,属于难治性癫痫,根据 Lennox Gastaut 综合症的可能诊断特征,因此有一些药物可能会有帮助。建议考虑 1)再次试用氯巴占和 Epidiolex(译者注:大麻二酚,国内未上市)。2)植入 VNS 迷走神经刺激,每月进行调试 3) 试 验 Clobazam 与 Fintempla ( 译者注:芬 氟 拉 明 ,Zogenix 公 司 生产,国内未上市)。4)试用 Cenobamate(译者注:苯巴那酯,由 SKLife 生产,国内未上市)。▌后记 美国美联医邦和美国的药厂达成了合作已经把部分抗癫新药引进到了海南博鳌超级医院,患者家长正在申请通去海南使用上最新抗癫药物。  患者家人只要飞到海南博鳌超级医院完成首诊,获取新药后并可带药出院。


参考阅读:

多灶性难治性癫痫国外成功治疗案例

小儿癫痫该选择那些药物?这份小儿抗癫药物指南记得赶紧收藏

这份癫痫疾病临床诊疗指南你一定要知道

美国难治性小儿癫痫成功治愈案例


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