美国FDA批准帕博利珠单抗(可瑞达)用于黑色素瘤辅助治疗

2019-03-29

正文



2019年2月15日,FDA批准帕博利珠单抗(商品名:Keytruda可瑞达)用于黑色素瘤累及淋巴结患者全切术后的辅助治疗。(最新适应症更新文章参见→2019年4月19日,美国FDA批准了帕博利珠单抗(可瑞达)联合阿昔替尼用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗。)

该项批准是基于EORTC1325/KEYNOTE-054(NCT02362594)试验,这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验,共纳入1019例接受了完全手术切除的、IIIA期(淋巴结转移>1mm)、IIIB或IIIC期黑素瘤(AJCC第7版标准)患者。粘膜或眼部黑色素瘤患者不符合入组条件。患者被随机分配(1:1),试验组每三周给予帕博利珠单抗(可瑞达)200mg,对照组给予最长达1年的安慰剂治疗,两组均治疗到直至疾病复发或出现不可接受的毒性反应。如果符合指征,在开始治疗前13周内患者需要接受黑色素瘤全切术且切缘为阴性、淋巴结清扫术并完成放疗。

主要疗效结果指标是无复发生存期(RFS),依据RECIST 1.1版由研究者评估。RFS定义为随机分配日期和首次复发日期(局部,区域或远处转移)或任何原因死亡日期之间的时间,以先发生者为准。接受帕博利珠单抗(可瑞达)治疗的患者复发/死亡更少,为26%(n=135);安慰剂组为43%(n=216)(p<0.001)。无论肿瘤PD-L1表达如何,都观察到帕博利珠单抗(可瑞达)与安慰剂相比的RFS益处。安慰剂组的中位RFS为20.4个月,未达到接受帕博利珠单抗(可瑞达)治疗患者的RFS。

76%的患者接受帕博利珠单抗(可瑞达)治疗6个月或更长时间。14%的患者因不良反应停用了帕博利珠单抗(可瑞达)。最常见的不良反应(至少10%的帕博利珠单抗(可瑞达)治疗患者报告)有腹泻、瘙痒、恶心、关节痛、甲状腺功能减退、咳嗽、皮疹、虚弱、流感样疾病、体重减轻和甲状腺功能亢进。

帕博利珠单抗(可瑞达)推荐剂量为200mg静脉输注,每3周一次,输注时间大于30分钟,直至疾病复发或出现不可接受的毒性反应,最长使用时间为1年。

附:Pembrolizumab(帕博利珠单抗)FDA使用说明(2019.2.15)

通用名:Pembrolizumab(帕博利珠单抗)

商品名:Keytruda(可瑞达)

生产厂家:默沙东(MSD)

美国上市日期:2014年9月4日

中国大陆上市日期:2018年7月20日

适应症:

1. 黑色素瘤:

(1)无法切除或转移的黑色素瘤患者。

(2)黑色素瘤累及淋巴结患者全切术后的辅助治疗。

2. 非小细胞肺癌(NSCLC):

(1)与培美曲塞和铂类化疗联用,一线治疗转移性非鳞癌NSCLC,且肿瘤没有EGFR或ALK基因突变。

(2)与卡铂和紫杉醇(或白蛋白型紫杉醇)联用,一线治疗转移性鳞癌。

(3)单药使用,一线治疗转移性NSCLC,要求经美国FDA批准的试验确定肿瘤具有高PD-L1表达(TPS评分≥50%),且肿瘤没有EGFR或ALK基因突变。

(4)单药使用,治疗转移性非小细胞肺癌,患者在铂类化疗期间或化疗后病情进展并且经美国FDA批准的试验确定肿瘤PD-L1表达(TPS≥1%)。肿瘤有EGFR或ALK基因突变的患者应首先使用FDA批准的治疗方案治疗,此后若疾病进展再给予可瑞达治疗。

3. 头颈部鳞状细胞癌(HNSCC):用于治疗在铂类化疗期间或化疗后病情进展的复发或转移性HNSCC患者。

4. 经典型霍奇金淋巴瘤(cHL):用于治疗成人和儿童难治性cHL患者,或之前经3种或以上的治疗方案治疗后复发。

5. 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL):

(1)用于治疗成人和儿童难治性PMBCL,或之前经2种或以上的治疗方案治疗后复发。

(2)使用限制:可瑞达不推荐用于治疗需要紧急细胞减灭治疗的患者。

6. 尿路上皮癌:

(1)用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌,患者不适合含顺铂的化疗且经美国FDA批准的试验确定肿瘤PD-L1表达(CPS评分≥10),或者患者不适合任何铂类化疗不管PD-L1的表达状态。

(2)用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的,或在新辅助化疗或铂类辅助化疗后12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

7. 微卫星不稳定性高的恶性肿瘤:

(1)用于治疗无法切除或转移的,微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷的成人和儿童患者。

①经之前治疗后疾病进展且没有令人满意的替代治疗方案的实体肿瘤,或

②经氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的结直肠癌。

(2)使用限制:可瑞达在儿童MSI-H中枢神经系统恶性肿瘤患者中的安全性和有效性尚未确定。

8. 胃癌:用于治疗复发性局部晚期或转移性胃或胃食管交界区腺癌,且经FDA批准的试验确定PD-L1表达(CPS评分≥1),患者经使用两种或以上治疗方案(包括氟嘧啶类和铂类化疗以及HER2/neu靶向治疗)过程中或治疗结束后疾病出现进展。

9. 宫颈癌:用于治疗复发或转移性宫颈癌,经FDA批准的试验确定PD-L1表达(CPS评分≥1),在化疗过程中或化疗后出现疾病进展。

10. 肝细胞癌(HCC):用于治疗HCC,患者在之前已接受过索拉菲尼治疗。

11. Merkel细胞癌(MCC):用于复发的局部晚期或转移性Merkel细胞癌的成人和儿童患者。

用法与用量:

1. 黑色素瘤:200mg,每3周1次。

2. 非小细胞肺癌(NSCLC):200mg,每3周1次。

3. 头颈部鳞癌 (HNSCC):200mg,每3周1次。

4. 经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL):成人200mg,每3周1次;儿童2mg/kg(最大剂量200mg),每三周一次。

5. 尿路上皮癌:200mg,每3周1次。

6. 微卫星不稳定性高(MSI-H)的恶性肿瘤:成人200mg,每3周1次,儿童2mg/kg(最大剂量200mg),每3周一次。

7. 胃癌:200mg,每3周1次。

8. 宫颈癌:200mg,每3周1次。

9. 肝癌(HCC):200mg, 每3周1次。

10. Merkel细胞癌(MCC):成人200mg, 每3周1次;儿童2mg/kg(最大剂量200mg),每3周一次。

静脉输注可瑞达的时间应大于30分钟。

剂型规格:

1. 50mg冻干粉末,单剂量小瓶,注射用

2.注射液:100mg/4mL(25mg/mL)溶液,单剂量小瓶

禁忌症:无。

注意事项:

1. 免疫介导性肺炎:中度肺炎暂停使用,严重、危及生命或复发的中度肺炎永久停用。

2. 免疫介导性结肠炎:中度或重度结肠炎暂停使用,危及生命的结肠炎永久停用。

3. 免疫介导性肝炎:监测肝功变化。根据肝酶升高的严重程度,暂停或永久停用。

4. 免疫介导性内分泌疾病:

(1)垂体炎:中度垂体炎暂停使用,严重或危及生命的垂体炎暂停或永久停用。

(2)甲状腺疾病:监测甲功变化。严重或危及生命的甲状腺功能亢进症暂停或永久停用。

(3)1型糖尿病:监测高血糖。严重高血糖暂停使用。

5. 免疫介导性肾炎:监测肾功变化。中度肾炎暂停使用,严重或危及生命的肾炎永久停用。

6. 免疫介导性皮肤不良反应,包括史蒂文斯-强生综合征(SJS)和中毒性表皮坏死(TEN):严重的皮肤反应暂停使用,危机生命的皮肤反应永久停用。

7. 其他免疫介导性不良反应:在器官移植受者中,要考虑权衡使用可瑞达治疗的益处与可能存在器官排斥反应的风险。

8. 输液相关反应:对严重或危及生命的输液反应停止输液并永久停用可瑞达。

9. 异体造血干细胞移植(HSCT)并发症:

(1)使用可瑞达后接受异体HSCT治疗:监测肝静脉闭塞性疾病,3-4级急性移植物抗宿主病(GVHD),包括超急性GVHD,类固醇需求型发热综合征,和其他免疫介导的不良反应。已发生过与移植相关的死亡病例。

(2)使用可瑞达前接受过异体HSCT治疗:在接受过异体HSCT治疗的患者中,要考虑权衡使用可瑞达治疗的益处与GVHD的风险。

10. 不推荐在临床对照试验以外使用PD-1或PD-L1阻断性抗体与沙利度胺类似物和地塞米松联用治疗多发性骨髓瘤。

11. 胚胎毒性:可瑞达可造成胎儿伤害。建议生殖期女性注意对胎儿的潜在风险。

不良反应:

最常见的不良反应(≥20%):

1. 单药使用时:疲劳、肌肉骨骼疼痛、食欲减退、瘙痒、腹泻、恶心、皮疹、发热、咳嗽、呼吸困难、便秘、疼痛和腹痛。

2. 与化疗联用时:疲劳/虚弱、恶心、便秘、腹泻、食欲减退、皮疹、呕吐、咳嗽、呼吸困难、发热、脱发和周围神经病变。


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