选对肺癌靶向药,还击肺癌方有效?

2018-05-18

正文




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对于肺癌患者,尤其是晚期患者,

靶向药相较于化学疗法、放射性疗法,

可以更大程度地延长患者生命,

并且给患者带来的治疗损伤较小。

但是现在肺癌突变的基因很多,

也就意味着“靶点”很多。

面对如此多的“靶点”,

患者常常无所适从,甚至盲目用药。


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   基因突变


以下是一张关于东亚的,引发非小细胞肺癌(NSCLC)的不同类型基因突变分布情况:



从图上可以看到,东亚地区的非小细胞肺癌患者有60.5%的基因突变属于EGFR类型,KRAS类型12.0%,ALK类型4.8%,还有c-MET类型等。

患者在使用靶向药之前,最好进行基因检测确定突变情况,之后再针对靶点选择合适自己的靶向药。那么针对不同的基因突变,我们该如何选择合适的靶向药呢?



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   EGFR



常用靶向药:Gefitinib(吉非替尼)、Erlotinib(厄洛替尼)、Osimertinib(奥希替尼 AZD9291)

EGFR(epidermal growth factor receptor,简称为EGFR、ErbB-1或Her-1)是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。

EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高,非亚裔的频率是10-20%,而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右,也有文献统计说50%,这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因,频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现,没有特别高的频率。

EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变,如L861Q,G719X,S768I等,这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼,即不可逆的EGFR和Her-2双重抑制剂。虽然有临床研究表明,阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率,但是副作用较大,目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点,或Her-2突变导致的耐药。

另外,对于EGFR外显子20插入突变(EXON 20 insertion/mutation),患者可尝试使用Poziotinib(波奇替尼),日前的一项非小细胞肺癌患者的临床II期试验的中期结果,表明患者的客观缓解率可达73%。

一般而言靶向药物总是存在耐药的问题,一代EGFR靶点药物耐药的主要原因是EGFR基因的二次突变,即产生了T790M突变,频率为50-65%,存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼(AZD9291)。当然奥希替尼也会耐药,耐药的原因可能是EGFR基因的C797S突变,或者Her-2,或者c-MET扩增等。C797S突变如果和T790M突变在同一条染色体则称为顺势构型,目前没有靶向药物,如果C797S和T790M在不同的染色体上,即反式构型,则可以使用一代和三代靶向药物联合来治疗。

存在脑转移的EGFR患者,现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗,全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个,不能靶向控制,就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯,达克替尼(PF299804)、AZD3759,AZD9291等。需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点,存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。


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   ALK融合


常用靶向药:Crizotinib(克唑替尼)、Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)、Brigatinib(布加替尼)


ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%,年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。最常见于ALK基因的20号外显子与EML4发生融合,其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG和KLC1等,目前发现有27种融合形式,因此在进行基因检测时,需确保这些融合位点都做了详细的覆盖,避免漏检。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化(IHC)、测序等。目前ALK的靶向药物已有三代。

ALK突变的第一代靶向药物是克唑替尼,2011年获批上市,现已在中国上市,克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位PFS约为9.7个月。克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂,主要有Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)、Brigatinib(布加替尼)。

ALK的第三代靶向药物是PF-06463922(还没有正式中文名),该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点,靶向ALK和ROS1。

在入脑能力方面,艾乐替尼的入脑效果较强,研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力。

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   ROS1融合


常用靶向药:Crizotinib(克唑替尼)

ROS1基因的突变形式也是融合,在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%,多见于肺腺癌,目前鉴定出9种融合突变形式。ROS1基因检测的金标准是FISH,其他检测技术有免疫组化、二代测序等。存在ROS1突变的患者一般较为年轻。

ROS1的获批靶向药物为克唑替尼,之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼,72%的患者响应,中位PFS为19.2个月。但是ROS1突变的患者使用克唑替尼也会耐药。克唑替尼是于2016年获得FDA批准治疗ROS1突变型非小细胞肺癌的,目前,克唑替尼是唯一经FDA批准同时针对ROS1和ALK两种基因的靶向治疗药物。

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   c-MET扩增


常用靶向药:Crizotinib(克唑替尼)

c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%,在肺鳞状细胞癌的频率为1%。c-MET如果扩增倍数较高(MET:CEP7比例大于5)可能对MET抑制剂有较好的响应率,患者可以尝试使用克唑替尼。


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     BRAF突变


常用靶向药:Dabrafenib(达拉非尼)

肺癌里BRAF基因突变频率为3-5%,在吸烟的肺腺癌里较为常见。肺腺癌里BRAF基因V600E占了50%左右。

存在BRAF基因突变的肺癌患者对达拉非尼较为敏感,客观响应率为42%,中位PFS为7.2个月。

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     KRAS突变


直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有

KRAS突变在肺癌里非常常见,12号密码子突变频率大于90%,13号密码子频率低于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%,鳞癌里KRAS基因突变频率为5%,在长期吸烟的非亚裔患者里,KRAS突变频率更加的高。

直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有,思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点,目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib,索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。

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     VEGF/VEGFR-2


常用靶向药:

VEGF——贝伐单抗

VEGFR-2——雷莫芦单抗

VEGF

血管内皮生长因子(VEGF)在原发肿瘤的生长、转移肿瘤的形成及血管生长中都起重要作用。在大多数人体肿瘤组织中(包括肺癌),VEGF的表达大大高于其他正常组织。

贝伐单抗(Avastin,bevacizumab)是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体,商品名:安维汀。美国食品药品监督管理局已经批准作用于 VEGF-A 的单克隆抗体—贝伐单抗,与标准标准化疗方案联合,一线治疗非小细胞肺腺癌患者。


VEGFR-2

雷莫芦单抗(IMC-1121B,LY3009806),可与 VEGFR-2 特异性结合,亲和力高。体外实验已经证明雷莫芦单抗可有效对抗原发肿瘤并抑制肿瘤转移。I 期以及 II 期临床试验已经提供了雷莫芦单抗治疗多种肿瘤的有效性和安全性数据。目前尚无可用于非小细胞肺癌治疗的二线抗血管生成药。

对于小细胞肺癌(SCLC),靶向治疗仍然面临着巨大的挑战,研究人员开展了大量的临床试验,但大部分临床研究均为Ⅱ期研究,尚需开展大规模Ⅲ期临床研究提供更多循证医学依据。此外,目前还没有找到SCLC的有效靶点,所以寻找SCLC的驱动基因从而找到准确的靶点,SCLC的靶向治疗才能得到突破。


参考资料:

http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzhanghongbin_5228127855.htm

http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/ligaofeng_749804901.htm

http://oncol.dxy.cn/article/84543


来源:清华细胞治疗



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Steven. M. Wolf 医学博士
Steven. M. Wolf 医学博士

西奈山医院儿童神经科主任

西奈山医院神经内科学副教授

擅长专科:小儿神经内科

就职医院:美国西奈山医院

 

西奈山医学中心由西奈山医院和西奈山医学院组成,是纽约前三大医院。西奈山医院是美国最顶尖的教学医院之一,在科研和教学方面的强大实力也为国际所公认。西奈山医院拥有多个重点项目研究中心,包括微创手术研究中心、肿瘤研究中心、胃肠道疾病研究中心、心脏病研究中心、心血管疾病研究中心等,有9个成人学科和7个儿童学科位居全国前列。

 

西奈山医院,坐落于纽约州的纽约,始建于1852年,是一所教学医院性质的综合医院,该医院设床位1104张,拥有医生数量3819,年接诊人数54477次,手术33265次,住院人数30476次,其急诊室有102539。医院拥有成人科室:老年综合、心脏与心脏外科、肠胃、,被授予委员会认可的康复设施( CARF ) 治疗疾病:6936种。

 

教育背景:

毕业院校:奥尔巴尼医学中心

住院医师及实习医院:艾伯特爱因斯坦医学院

专科培训:艾伯特爱因斯坦医学院

 

Steven Wolf史蒂夫.沃尔夫博士,是一名享誉全美的儿童神经医学专家,专注于小儿神经内科诊治领域。 Dr.Wolf现担任西奈山医院神经内科学副教授,儿科癫痫神经肌肉疾病/小儿神经发育障碍主任。他在奥尔巴尼医学中心获得了医学学位,在艾伯特爱因斯坦医学院儿科学习了儿童神经病学,并获得了美国儿科委员会关于小儿神经病学、 临床神经生理学和神经特殊识别的认证。

 

 Dr.Wolf主导创立了西奈山医院儿科综合癫痫/神经肌肉疾病中心、西奈山西部发育障碍疾病中心 。他还出版了许多儿科评审的文章指南,获得业界极大认可。Dr.Wolf因与癫痫和小儿神经发育障碍患者良好合作而获得荣誉无数,并在多个组织的董事会任职。他丰富的临床经验、出色的临床技以及卓越的学术研究能令他享誉全美,并多次被著名的*卡思克鲁力(Castle Connolly)评为顶级名医 。

Ibrance(palbociclib)
Ibrance(palbociclib)

生产厂商:辉瑞(Pfizer)

美国批准日期: 2015年2月3日

适应症:雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的妇女晚期乳腺癌

剂型/给药途径:口服

中国是否获批:2018年7月31日获批

2015年02月03日,美国FDA批准辉瑞公司的Ibrance胶囊上市,与来曲唑联合用于,是首个获批的细胞周期蛋白依赖激酶4和6(CDK4/6)抑制剂,Ibrance的成功上市对CDKs抑制剂的研发具有里程碑意义。

Ibrance有125mg、100mg、75mg三种规格。Ibrance与食物同服,并与来曲唑联合用药,推荐的起始剂量为125mg,每日1次,连续服用21d,之后停药7d,一个疗程为28d;推荐根据个体安全性及耐受性中断治疗和/或减少剂量。

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