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导读：  世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布数据显示，肝癌是全球发病率第六，死亡率第三的癌症。那么美国怎样治疗肝癌的呢？肝癌最新治疗方法和新药有哪些？作为服务了海外医疗数千患者的美国本土的 赴美就医服务机构,美联医邦在此分享分享了一位晚期转移性肝癌存活29年的案例和总结了肝癌治疗新药。

关键词：美国治疗肝癌；肝癌最新治疗方法；成功肝癌治疗案例 

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，肝癌是全球发病率第六（905677，4.6%），死亡率第三（830180，8.3%）的癌症。CSCO指南中则提到，肝癌是第4位的常见恶性肿瘤和第2位的肿瘤致死病因。

HCC 的高危人群主要有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和 / 或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、长期酗酒（酒精性肝病）、非酒精脂肪性肝炎、食用黄曲霉毒素污染的食物、血吸虫病等多种原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群。同时，年龄 40岁以上的男性风险较大。近年的研究提示糖尿病、肥胖、吸烟和药物性肝损等也是 HCC 的危险因素，值得关注。因此，对于男性 35 岁以上、女性 45 岁以上的肝癌高危人群，应定期进行筛查。预防建议：①接种乙肝疫苗；②慢性病毒性肝炎患者应该尽早接受规范化的抗病毒治疗，以控制肝炎病毒的复制；③戒酒或减少饮酒；④清淡饮食，减少油腻食物摄入；⑤避免摄入发霉食物。

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美国肝癌治疗案例

患者：约翰伍德

治疗所在医院： 美国MD安德森医院

诊断：转移性肝癌

治疗效果：被当地医生下了2个月的死亡通知书，在安德森治疗后已经活过第29年。

治疗方法： 参加美国最新临床试验和使用到新药

案例来源： 美国MD安德森医院官网

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 2023年美国肝癌治疗指南

       肝癌外科治疗

手术切除是一种潜在的治愈方法，但几乎70%的患者在切除后发展为复发的肝癌。手术切除的优点之一是可以获得手术组织病理标本，这有助于预测HCC复发的风险。

肝移植术 

肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌病人。符合UNOS标准（[单个病灶≤5cm或2～3个病灶≤3 cm]）的患者应该考虑行肝移植（尸体或活体捐献）。

肝癌肝移植术后肿瘤复发明显减低了移植后生存率，其危险因素包括肿瘤分期、血管侵犯、血清 AFP 水平以及免疫抑制剂累积用药剂量等。在等待肝移植期间，患者的肿瘤可能发生进展，导致失去手术机会，或使得术后预后变差。 因此，在恰当的时间进行局部桥接治疗有助于降低肿瘤分期，提高预后。

局部消融治疗

因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在确诊时大部分病人已达中晚期，能获得手术切除机会的病人仅 20%～ 30%。近年来广泛应用的局部消融治疗，具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切的特点，使一些不适合手术切除的肝癌病人亦可获得根治机会。

肝癌全身治疗

肝癌患者中，仅有20%可以接受手术治疗，但手术切除的5年生存率不理想，＞70%患者在5年内出现复发。同时，超过80%患者一经发现就属于晚期，治疗方案选择非常有限，预后较差。目前，HCC的一线治疗药物少，可选方案有限，客观缓解率低，生存获益有限。一线治疗失败后，二线治疗捉襟见肘，药物可及性差。

目前全身治疗用药包括：

肝癌一线靶向药：

1. 索拉非尼（Sorafenib）

索拉非尼，商品名为“多吉美”，是全球首个获批上市的口服多靶点激酶抑制剂，由拜耳研发，2005年获FDA批准上市，2006年获得中国药监局批准进入中国市场，用于治疗不能手术的晚期肝癌患者。作为首个获批用于肝癌治疗的一线靶向药，在其上市的十余年里一直是肝癌药物治疗的首选。

MOA：通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。

索拉非尼的临床试验效果显示，使用索拉非尼治疗组的中位OS（总生存期）为12.3个月，中位FPS（无进展生存期）为3.4个月，中位TTP（疾病进展时间）为3.7个月，ORR（客观缓解率）为9%。

2. 仑伐替尼（Lenvatinib）

日本卫材研发的多靶点酪氨酸酶抑制剂仑伐替尼，商品名为“乐为玛”。仑伐替尼于2018年8月获FDA批准用于一线治疗无法切除的肝细胞癌（HCC），2018年9月中国获批上市。

MOA：Lenvatinib是一种激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1 (FLT1)、VEGFR2 (KDR)和VEGFR3 (FLT4)的激酶活性。Lenvatinib在肝细胞癌细胞系中也表现出抗增殖活性，该活性依赖于活化的FGFR信号通路，同时抑制 FRS2α磷酸化。

仑伐替尼的临床试验效果显示，使用仑伐替尼治疗组的中位OS为13.6个月（索拉非尼对照组为12.3个月），中位FPS为7.3个月，中位TTP为8.9个月，ORR为24%。

3. 多纳非尼（Donafenib）

多纳非尼（Donafenib），商品名为“泽普生”，是一款国产创新靶向药，泽璟制药拥有该产品独立的自主知识产权，于2021年6月9日在中国获批上市。多纳非尼是全球首个氘代肿瘤药，可以称作是“plus版索拉非尼”。

MOA：多纳非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，多纳非尼既可抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥多重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。

多纳非尼的ZGDH3 研究结果显示，多纳非尼组的中位生存期为12.1个月（优于索拉非尼的10.3个月），mPFS为3.7个月，ORR为4.6%。

肝癌二线用药包括：

1. 瑞戈非尼（Regorafenib）

瑞戈非尼（Regorafenib），商品名“拜万戈”，是一款由拜耳原研的口服多激酶抑制剂，于2017年4月获FDA批准用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者，也就是被用于肝癌的二线治疗。同年12月在国内获批此适应症。

MOA：

Regorafenib是一种小分子的多种膜结合和细胞内激酶抑制剂，参与正常细胞功能和病理过程，如肿瘤发生、肿瘤血管生成和肿瘤微环境维持。

基于Ⅲ期临床研究RESORCE得出以下结论：与安慰剂+BSC治疗组相比，Regorafenib+BSC治疗组总生存期（OS）显著延长（10.6个月 vs 7.8个月，HR=0.62，95%CI 0.50~0.78，P＜0.001），死亡风险显著降低38%，达到了研究的主要终点。

2. 阿帕替尼（Apatinib）

阿帕替尼（Apatinib），商品名为艾坦，是恒瑞医药研发一款小分子抗血管生成靶向药物，是一种VEGFR2拮抗剂。2020年12月，阿帕替尼正式获NMPA批准，用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌（HCC）患者。并于2021年获得 FDA 的孤儿药。

MOA：阿帕替尼主要机制是竞争性结合受体细胞内酪氨酸激酶结合位点，阻断下游神经节细胞信号转导，从而抑制VEGF刺激内皮细胞的迁移和增殖的作用，降低微血管密度，进而发挥抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖作用。

在临床试验中，阿帕替尼组中位总生存期（mOS）为8.7个月（安慰剂组为6.8个月），mPFS为4.5个月，ORR为10.7%。

3. 卡博替尼（Cabozantinib）

卡博替尼是一种口服药物，通过靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。2019年1，FDA批准Cabometyx(卡博替尼，Cabozantinib)片剂用于先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。2021年4月，先声药业向NMPA提交上市申请。

MOA：

通过靶向抑制MET、VEGFR2 及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，能够杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。

卡博替尼用于二线治疗晚期HCC时，与安慰剂组相比，Cabozantinib治疗组OS实现了统计学显著和临床意义的的延长；具体数据为，安慰剂组中位OS为8.2个月，Cabozantinib治疗组中位OS提高32%，为10.8个月（HR=0.76）

4. 雷莫芦单抗（Ramucirumab）

雷莫芦单抗（Ramucirumab），由礼来公司研发，有2019年5月月获FDA批准用于二线治疗无法切除的肝细胞癌（HCC）。国内正在进行相关适应症的三期临床试验。

MOA：雷莫芦单抗是一种血管内皮生长因子受体2拮抗剂，可与VEGF受体2特异性结合，阻断VEGFR配体与VEGFR-A，VEGFR-C和VEGFR-D的结合，从而抑制配体VEGF受体2的激活，抑制配体诱导的增殖，抑制血管生成过程。

在REACH-2临床试验中，雷莫芦单抗组的中位OS为8.5个月（安慰剂组为7.3个月），中位PFS为2.8个月（安慰剂组为1.6个月），ORR为4.6%（安慰剂组为1.1%）。

肝癌一线免疫治疗药物

1. 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

2018年，FDA已批准PD-1肿瘤免疫疗法Key truda（中文商品名:可瑞达，通用名:帕博利珠单抗，Pembrolizumab）一个新的适应症，用于先前已接受靶向药物sorafenib（索拉非尼）治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

KEYNOTE-224研究显示Keytruda治疗的总缓解率（ORR）为17%（95%CI:11-26），完全缓解率为1%，部分缓解率为16%。在病情缓解的患者（n=18）中，89%的患者缓解持续时间（DOR）在6个月或更长，56%的患者DOR在12个月或更长。

2. 阿替利珠单抗（Atezolizumab） + 贝伐珠单抗（bevacizumab）

2020年5月，FDA批准其阿替利珠单抗（Tecentriq）联合贝伐珠单抗（Avastin）（T+A联合方案）用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。同年NMP A批准此疗法。

此次获批的主要依据是III期临床试验IMbrave150的研究结果，其中包括对194名中国亚群患者的分析。结果显示，Tecentriq + Avastin作为一线疗法相比索拉非尼显着延长了患者的总生存期（未成熟 vs 11.4个月），使死亡风险降低56％；同时显着延长了患者PFS（5.7 vs 3.2个月），疾病恶化风险降低40％（HR = 0.60）。安全性方面，Tecentriq + Avastin总体上耐受性良好，毒性可控，与已知数据一致。

 肝癌二线免疫治疗药物

纳武利尤单抗（Nivolumab）+易普利姆玛（ipilimumab）

2020年3月，FDA批准抗PD-1疗法Opdivo（中文商品名：欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗）1mg/kg与抗CTLA-4疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）3mg/kg免疫组合方案（O1Y3组合），用于治疗先前接受过口服激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者。Opdivo+Yervoy是首个也是唯一一个被批准用于晚期HCC患者群体的双重免疫疗法。

基于I/II期CheckMate-040研究显示，接受O1Y3组合方案治疗的患者：客观缓解率（ORR）为31%，其中完全缓解率（CR）为8%、部分缓解率（PR）为24%；中位缓解持续时间（DoR）为17.5个月，病情缓解的患者中，88%的患者缓解持续时间≥6个月、56%≥12个月、31%≥24个月。

尽管在治疗上仍有很多不尽人意之处，但肝癌的治疗近年来其实取得了较大的突破。在肝癌治疗的历程中，我们经历了手术、放疗、化疗等初始阶段，到以索拉非尼为代表的靶向药物的出现为肝癌的治疗带来了曙光，再到免疫检查点抑制剂得出现，给患者提供了新的治疗选择，更是从根本上改变了治疗方式。

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 参考来源：

NCCN guidelines for Hepatobiliary Cancers v.5.2021 ... (n.d.). Retrieved December 25, 2021, from https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-process/transparency-process-and-recommendations/GetFileFromFileManager?fileManagerId=11052

中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）分化型甲状腺癌诊疗指南（2021）［M］.人民卫生出版社.

https://www.mdanderson.org/publications/promise/survivors-say-liver-cancer-survivor-john-wood.h36-1592991.html

        https://www.mdanderson.org/publications/promise/survivors-say-liver-cancer-survivor-john-wood.h36-1592991.html 

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