里根,撒切尔都患的老年痴呆,斯坦福发现新基因有望攻克?(附美国预防指导)

2018-05-12

正文



英国前首相铁娘子——撒切尔,晚年无数次的重复同一个问题;美国前总统里根,晚年时间甚至不认识自己的妻子南希,这一切都是因为同一个疾病——阿尔茨海默。8月9日,美国斯坦福医学院与英国宣布,其研究人员获得重大发现,通过向细胞内载入携带某种基因的慢病毒载体的基因疗法,有望在未来实现阿尔兹海默症的治疗。


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英国前首相撒切尔:重复问同一个问题


“我总以为母亲永远不会老去,她是铁打的、坚不可摧的,她的记忆力曾经如同高效数据库,能随口说出几年前的经济统计数据,不用查阅任何资料。实在难以想象曾经睿智能干的母亲已患上阿尔茨海默病。如今,她会在完全不自知的情况下重复问同一个问题。”


铁娘子英国首相撒切尔之女卡罗尔 · 撒切尔在出版的《在金鱼碗里游泳》一书如是说,详述了当年83岁的撒切尔夫人自8年前患上严重的阿尔茨海默病一事。


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美国前总统里根:认不出自己的妻子



1994年,卸任的里根总统宣布他罹患了阿尔茨海默症。至2004年6月5日以93岁高龄病逝。


里根被确诊患上阿尔茨海默病后,就向社会公开了自己的病情,以自己的知名度唤醒全世界对这种病的关注。确立阿尔茨海默病月,并成立专门的研究所,用于研究这种疾病的。

美国、英国的高级领导人物的晚年时期,脑海里也存在这样一个橡皮擦——它就是阿尔茨海默症。



《我脑海中的橡皮擦》一部感人至深的电影,里面我们不仅可以感受男女主人公悲伤的爱情,同时我们也可以了解到那个脑海中的橡皮擦——阿尔茨海默。


阿尔茨海默症,俗称“老年痴呆,是最常见的痴呆症。它是一种以记忆力丧失、认知功能下降、行为异常的为主要表现的疾病。阿尔茨海默症状通常发展缓慢,随着时间推移逐渐恶化,严重时足以干扰日常工作,会忘记他们生活中的重要人物,并经历戏剧性的性格变化。



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阿尔茨海默病的发现



左:Alois Alzheimer医生 ;右:Auguste Deter,第一个被详细记载的阿尔兹海默病人


1901年,德国的神经病理学家Alois Alzheimer医生遇到了一个女性老年痴呆患者,她有严重的记忆障碍,辨别不清方向,还会不时的胡言乱语。在1906年,这名患者去世了,Alzheimer医生对她进行了尸检,发现她的脑组织体积缩小、重量减轻,脑皮质、海马体萎缩。同时,脑皮质中的神经元大量死亡,而且有特殊物质的沉淀。


1907年,Alzheimer医生发表了长篇论文描述了他的发现,直到1910年,具有这些表现的痴呆症终于被命名为“阿尔茨海默氏病(AD)”。


今年8月9日,美国斯坦福医学院和英国宣布,其研究者通过研究发现,向阿尔茨海默患者脑细胞内载入携带有PGC-1α基因的慢病毒载体,可治疗阿尔茨海默。



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斯坦福医学院提出的基因疗法


基因疗法——人们可以期待的一种根本治疗阿尔茨海默的方法。


它是指将正常基因移植到细胞中,以取代有缺陷的基因,是一种很有前途的治疗方法,可以纠正疾病的根本原因,而不仅是单纯控制其可怕的症状。


斯坦福医学院和英国的研究人员发现了一种蛋白质片段——β-淀粉样蛋白(the beta-amyloid protein,AB),认为这种蛋白质片段是导致阿尔茨海默症的一个因素。AB本身对人体大脑无害,然而当β-淀粉样蛋白在大脑中大量聚集时,形成斑块破坏神经突触,最终导致神经细胞死亡。



基因疗法示意图


研究者发现,只要AB处于可溶状态,它就可以在大脑中自由移动而不会产生负面后果。然而其不溶性的聚簇形式(称之为斑块),AB可以固定到神经细胞上的受体,削弱细胞之间的突触连接。AB是由β-分泌酶分解淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)而产生的。β-分泌酶决定了AB的产生速率,因此降低β-分泌酶的表达有望减少大脑中AB的浓度、可溶性水平、从而斑块将不会生成。


因此,研究人员开始着手开发一种新的基因疗法用于防止脑内AB的积累。研究者发现ppary-coactivator-1a,PGC-1α基因调节β-分泌酶的转录,并且这些基因的表达在老年痴呆症患者中减少,于是,研究人员开始研究通过增加PGC-1α的表达,从而减少脑内β-分泌酶的基因治疗方法。


研究者利用小鼠构建阿尔茨海默症模型,APP23。同阿尔茨海默患者脑中AB表达相同,随着年龄的增加,AB在这些老鼠大脑中聚集增加。研究者尝试创造一个慢病毒载体来表达PGC-1α,用健康基因替换脑细胞中损坏的基因。这些研究发现,注射携带有PGC-1α的慢病毒载体四个月后,小鼠表现出显著的空间感和记忆能力的提高,同时β-淀粉样蛋白沉积显著减少和β-分泌酶的表达也降低。研究人员还发现,该疗法具有神经保护作用,有助于保存和恢复神经元和突触。基于以上的观察结果,研究者得出这样的结论:选择性诱导大脑的特定区域中PGC-1a的表达,可有效靶向治疗阿尔茨海默导致的神经功能下降,该疗法将具有巨大的潜力,有望治疗该病。


解开遗传密码是这个时代最伟大的科学进步之一。像基因疗法这样的治疗方法可以用来治疗我们所面临的许多疾病。随着我们年龄的增长,利用基因治疗,老年痴呆症可能不再成为我们该恐惧的事物


除了治疗技术之外,美国关于阿尔茨海默的预防理念让美国公民受益匪浅。


美联医邦刘博士Sheena Liu和纽约医疗部的Mikko Dong于2017年采访康奈尔大学医学院神经科正教授、纽约长老会医院/特种外科医院神经内科主任医师孙宇政医学博士( Dexter Sun, MD. PhD),作为国际神经科名医,孙宇政医生对阿尔茨海默症有着丰富的研究经验和治疗见解。


Dr. Dexter Sun 专业背景



简历:

孙宇政,康奈尔大学医学院神经科正教授、纽约长老会医院脑神经内科主任医师。孙宇政医生1982年毕业于浙江医科大学。在美国威斯康辛大学获得分子神经学博士学位、医学博士学位。孙教授在康奈尔大学完成神经科临床住院医生,哈佛大学麻省总医院获得神经专科医生培训。并在纽约曼哈顿创办了自己的门诊中心,并成为国际神经科名医。从2007年开始,每年孙宇政都被美国著名的卡思克鲁力评为“顶级医生”,并名列美国杰出专业医师名册。曾被授予美国最具同情心医师奖、病人选择奖。


Dr. Sun: 目前全球约有4700万例痴呆患者,每年新增病例约770万例,平均每4秒即新发1例。美国有超过500万人患有老年痴呆症,每66秒确诊一人患有老年痴呆,成为美国第六大死因。中国罹患痴呆患者人数居世界之最,将近 1 千万。如果无法找到治愈办法,到2050 年,这一数字还将增长,到 2050 年将超过 3 千万。


2015年,孙宇政教授所在的医院——纽约长老会医院-威尔康奈尔医学中心建立了美国独一无二的“阿尔茨海默症预防中心“。孙教授Dr. Sun同Dr. Richard S. Isaacson合作,在该疾病预防上发现最新的临床思路及研究成果,同时提出关于阿尔茨海默症预防的四个要点:


美国教授谈如何预防阿尔茨海默症


1、运动

最有用的预防方法之一就是运动。我们在老鼠身上做过实验:给老鼠注射导致其基因变异患上阿尔茨海默症,结果发现有运动的老鼠相较无运动的老鼠产生更少的致病蛋白。每次30-45分钟、每周3-4次是推荐的运动量。


2、锻炼大脑

让你的大脑保持在活跃的状态,很多人说数独游戏对大脑有益,不过我觉得你只是把这个游戏玩得更好而已,我更推荐学习一项新的技能,比如上成人教育班学一门新的语言,或者参与更多的社交活动,培养一个新的兴趣,可以是学习如何弹奏一种乐器——音乐的力量是不容忽视的,曾有科学研究使用音乐疗法帮助阿尔茨海默症患者延缓记忆衰退。可以通过电视节目、网络频道、CD光盘听些音乐或学习,不断刺激大脑。


3、定期做健康检查

这对家族成员很有启示性,一定要带长辈定期做检查,越早发现患病就能越早介入。记忆衰退和认知能力倒退是非常常见的,不需要感到羞耻。


4、饮食营养

过去几年中关于饮食营养的科学研究层出不穷,地中海饮食、高蛋白瘦肉、深海鱼油、鱼肉、抗氧化莓果、绿叶蔬菜,以及最重要的,减少精致碳水化合物的摄取。


除了预防之外,当出现哪些警告标志时我们采取一定的手段呢?


警告标志


国际阿尔茨海默病协会提出以下10个警告标志:

  1. 记忆力下降以至于影响到正常生活;

  2. 计划或解决问题困难;

  3. 难以完成家庭中、工作中甚至休闲时熟悉的任务;

  4. 时间或空间混乱;

  5. 视觉影响与空间关系上出现认识问题;

  6. 说话和写作能力出现新的问题;

  7. 乱放东西且失去追溯的步骤的能力;

  8. 判断力下降或判断不正确;

  9. 工作或社会活动减少;

  10. 情绪和性格的改变;


精准医疗的带动下,未来可能是属于基因的世界。


信息来源:

1. http://www.alz.org/alzheimers_disease_causes_risk_factors.asp

2. http://www.cnn.com/2013/07/18/health/alzheimers-warning-signs/index.html

3. https://www.alz.co.uk/sites/default/files/pdfs/GR-ADC-WAM-16-CN.pdf

4. Alzheimer's Association. (n.d.). Alzheimer's Disease & Dementia. Retrieved March 01, 2017, from http://www.alz.org/alzheimers_disease_what_is_alzheimers.asp

5. Brazier, Y. (2016, October 11). Gene therapy could prevent Alzheimer's, study suggests. Retrieved March 1, 2017, from http://www.medicalnewstoday.com/articles/313412.php

6. Herbert, S. S., Horre, K., Nicolai, L., Papadopoulou, A. S., Mandemakers, W., Silahtaroglu, A. N., . . . Strooper, B. D. (2008). Loss of microRNA cluster miR-29a/b-1 in sporadic Alzheimer's disease correlates with increased BACE1/ -secretase expression. Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(17), 6415-6420. doi: 10.1073/pnas.0710263105

7. Goldman, B. (2013, September 19). Scientists reveal how beta-amyloid may cause Alzheimer's. Retrieved March 01, 2017, from http://med.stanford.edu/news/all-news/2013/09/scientists-reveal- how-beta-amyloid-may-cause-alzheimers.html

8. Katsouri, L., Lim, Y. M., Blondrath, K., Eleftheriadou, I., Lombardero, L., Birch, A.M., . . . Sastre, M. (2016). PPARy-coactivator-1a gene transfer reduces neuronal loss and amyloid-B generation by reducing B-secretase in an Alzheimer's disease model. Proceedings of the National Academy of Sciences, 113(43), 12292-12297. doi: 10.1073/pnas.1606171113


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