ASCO 2019系列回顾(三)——EGFR突变或ALK重排NSCLC患者最新用药进展

2019-06-21

正文

全球肿瘤学界瞩目的一年一度美国临床肿瘤学会(ASCO)2019-05-31至2019-06-04在美国芝加哥隆重举行了2019年年会。本次盛会公布了许多肿瘤的最新诊治进展,并讨论了目前治疗中存在的问题。为此,我们对今年ASCO会议的重点内容进行整理,并分期发布。

本期要点:

  • 针对EGFR del19/L858R患者,使用奥希替尼可能取得最佳的治疗效果。

  • 从治疗效果上来看,达可替尼显著优于吉非替尼;毒性反应方面,奥希替尼优于达可替尼。

  • 奥希替尼耐药机制主要有MET扩增、C797S突变、小细胞肺癌转化、RET易位。MET扩增新药方案:奥希替尼+沙弗替尼(Savolitinib,未上市);RET融合新药方案:奥希替尼+ BLU-667(未上市)。

  • EGFR TKI与化疗或抗血管生成药物联用可能进一步延长EGFR突变NSCLC患者的生存期。

  • EGFR外显子20和HER2突变新药方案:珀齐替尼(Poziotinib,未上市);TAK-788(未上市);TAS6417(未上市);他罗替尼(Tarloxotinib,未上市);吡咯替尼(中国大陆已于2018-08-12上市);DS-8201a(未上市)。

  • 对于ALK重排患者,使用一线克唑替尼耐药时,阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼和洛拉替尼都可用于二线治疗,但布格替尼和洛拉替尼疗效可能更好(PFS可能更长)。对二代ALK TKI(酪氨酸激酶抑制剂)耐药患者,可使用洛拉替尼。

  • ALK重排患者合并颅内转移,阿来替尼和布格替尼可作为首选方案。

  • 二线ALK TKI 恩沙替尼(Ensartinib,未上市)正在开发中。

  • 所有具有致癌驱动基因的NSCLC患者,对TKI耐药后可行标准化疗方案:卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲塞,可与或不与贝伐珠单抗联用。继续给予患者TKI可能导致更差的预后。

  • PD-1/PD-L1抑制剂对于有致癌基因驱动的NSCLC患者疗效不佳,即使在PD-L1高表达患者中也是如此。对于这类NSCLC患者,TKI优于PD-1/PD-L1抑制剂。

  • 在TKI难治性肺癌患者中,PD-1/PD-L1抑制剂+化疗+贝伐珠单抗,效果可能更好。

  • 对于EGFR突变或ALK重排患者,阿特利珠单抗(Atezolizumab,中国大陆未上市)+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗,疗效优于野生型患者。

  • 不要在具有致癌基因驱动的NSCLC患者中经验性地将PD-1/PD-L1抑制剂与TKI联用。


非小细胞肺癌(NSCLC)领域在21世纪初发现致癌驱动基因以及随后开发出针对这些基因突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)后经历了深刻的转变。面对现在或即将推出的众多靶向治疗药物,肿瘤医生应评估各种药物治疗方案并选择最佳药物以达到最佳的治疗效果。为此,在本次ASCO年会期间,主办方在6月1日举办了“EGFR突变/ALK-重排患者的用药顺序”研讨会,正如在会议期间反复强调的那样,即使免疫疗法日益突出,为了增强患者的长期疗效和安全性,在免疫治疗前先使用靶向药物仍然是具有致癌基因驱动的NSCLC患者的标准治疗。

EGFR突变肺癌治疗新方案

自从15年前鉴定出EGFR敏感突变以来,已上市三代用于一线治疗的五种EGFR靶向药物。哈佛大学医学院附属麻省总医院癌症中心Lecia V. Sequist医生讲到,奥希替尼作为第三代EGFR TKI,基于其疗效和安全性,已成为世界上许多地区一线治疗的领跑者,并作为首选标准方案取代厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼和达可替尼。

奥希替尼于2018年批准上市,用于治疗先前未治疗过的具有EGFR 19号外显子缺失突变或L858R突变(del19/L858R)的NSCLC患者。这一批准是基于Ⅲ期FLAURA试验,该试验发现使用奥希替尼与标准治疗相比,患者中位无进展生存期(PFS)显著延长(18.9 vs.10.2个月; p<0.001),同时毒性反应更小,中枢神经系统进展更小,且患者疾病进展后的预后也有所改善。总生存期(OS)的结果还在等待中。

达可替尼是第二代EGFR TKI,在EGFR del19 / L858R患者的随机Ⅲ期ARCHER1050试验中优于吉非替尼,延长了中位PFS(14.7 vs 9.2个月; p <0.0001)和中位OS(34.1 vs. 26.8个月,p=0.044)。然而,达可替尼显著的毒性反应(主要是腹泻和甲沟炎)使得患者常常需要减量使用,因此奥希替尼比达可替尼更有优势。

新公布的长期随访数据,例如来自NEJ009Ⅲ期试验的数据,表明EGFR TKI与化疗或抗血管生成药物联用可能进一步改善EGFR突变NSCLC患者的生存期。Sequist医生表示,使用EGFR TKI中的奥希替尼治疗患者可能取得最佳的治疗效果。

EGFR TKI治疗的一个重要缺点就是最终会发生获得性耐药。对于使用非奥希替尼的其他EGFR TKI治疗且发生T790M耐药突变的患者,推荐使用奥希替尼,因为奥希替尼最初就是被批准用于此类肺癌亚型的二线治疗方案。对于采用奥希替尼进行一线治疗的患者,MET扩增和C797S突变代表了获得性耐药的常见机制,且分别都发生在大约20%至25%的患者中。其他不太常见的耐药机制包括约10%的患者可转变为小细胞肺癌(SCLC),有2%-3%的患者可发生RET易位

基于这一理论基础,那么就有可能通过添加另一种靶向治疗药物来对抗奥希替尼耐药。例如,在获得性MET扩增患者中,奥希替尼+沙弗替尼(Savolitinib,未上市)已显示出疗效;在获得性RET融合患者中,奥希替尼+ BLU-667(未上市)已取得了成功。临床前数据有助于确定针对C797S突变的可能治疗策略,由东部肿瘤协作组(ECOG)领导的SCLC转化患者前瞻性试验即将开始。

EGFR外显子20和HER2突变的新选择

虽然目前可用的EGFR TKI对NSCLC中的大多数EGFR突变具有活性,但非典型突变(例如外显子20插入突变)引发了更大的问题,因为目前已批准上市的药物对这些突变没有效果。德克萨斯大学MD安德森癌症中心John Heymach医生解释说,外显子20插入突变改变了药物结合口袋的结构,导致可防止TKI结合的空间位阻。

Heymach医生及其同事利用分子建模和大规模筛选工具,鉴定出了珀齐替尼(Poziotinib,未上市),这种药物由于其分子小而灵活,能够克服由外显子20插入引起的空间变化。在一项小型Ⅱ期临床试验中,珀齐替尼在44例EGFR外显子20突变的NSCLC患者中获得了55%的客观缓解率(ORR),在12例HER2外显子20突变的NSCLC患者中获得了50%的ORR。珀齐替尼引起的不良事件包括皮疹、腹泻和甲沟炎,需要在60%的患者中减少剂量,3%的患者停止治疗,这与其他研究中阿法替尼和达可替尼的观察结果类似。

Heymach医生提到的其他针对EGFR或HER2外显子20突变NSCLC有希望的TKI包括TAK-788、TAS6417、他罗替尼(Tarloxotinib,未上市)和吡咯替尼(中国大陆国产吡咯替尼已于2018-08-12批准上市)

对于HER2表达或HER2突变的NSCLC,Heymach医生还说到,抗体-药物偶联物(ADC)提供了非常有吸引力的选择。他对DS-8201a HER2靶向ADC印象特别深刻,在I期试验中显示ORR为59%,中位PFS为14.1个月。

ALK TKI的用药顺序

ALK重排患者的治疗选择很多,包括第一代ALK TKI克唑替尼; 第二代药物塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼(Brigatinib,中国大陆未上市); 以及第三代药物洛拉替尼(Lorlatinib,中国大陆未上市)恩沙替尼(Ensartinib,未上市)是另一个正在进行临床开发的二线ALK TKI。

在一线治疗方案中,克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼都代表了可靠的选择,根据临床数据,缓解率从71%到83%不等。为了在一线方案中选择最佳的ALK TKI,范德比尔特大学医学中心的Leora Horn医生建议将治疗决策建立在疗效、安全性和费用上。

当需要治疗颅内转移瘤时,阿来替尼和布格替尼可作为首选方案。例如,虽然布格替尼尚未在一线治疗中获得批准,但在Ⅲ期ALTA-1L试验中,治疗颅内转移瘤布格替尼组ORR达到78%,而克唑替尼组为29%。需要根据常见毒性反应对使用不同ALK TKI进行权衡,即克唑替尼引起的恶心、呕吐和中性粒细胞减少症;塞瑞替尼引起的腹泻、恶心和呕吐;阿来替尼引起的便秘和肌痛;以及布格替尼导致早期发生肺炎的小风险,这些毒性反应可能会说服患者选择其中一种药物而非其他药物。关于费用,Horn医生指出,在她的医院中,使用30天塞瑞替尼花费12664美元属于低端水平,而克唑替尼花费20230美元属于高端水平。

当对一线克唑替尼耐药时,阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼和洛拉替尼都可用于二线治疗。然而,与其他ALK TKI相比,布格替尼和洛拉替尼治疗后的患者PFS可能更长。

如果患者先接受第二代ALK TKI治疗,然后疾病出现进展,则治疗选择就变得更加模糊。洛拉替尼显示出对ALK突变的广泛活性,包括在用第二代药物治疗期间出现的特别麻烦的ALK G1202R突变。然而,Horn医生警告说,洛拉替尼不应作为默认选项。

Horn医生认为,在肺癌进展的过程中,了解患者的耐药机制变得越来越重要,以便选择能够保持活性的药物,同时保留尽可能多的ALK TKI。这应该通过二代测序进行,并且应使用活检组织,而不是血浆活检,以确保捕获全部突变。

免疫治疗的作用

致癌基因驱动的NSCLC不可避免地会产生TKI耐药,这是现有药物无法克服的。此时,化疗和免疫治疗提供了新的治疗选择。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Corey J. Langer医生解释说,所有具有致癌驱动基因的NSCLC患者,包括EGFR突变和ALK重排的患者,最终都将接受铂类化疗,并且有充分的理由认为化疗效果良好。标准化疗方案包括卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲塞,可与或不与贝伐珠单抗联用。继续给予TKI不会给患者带来额外的益处,并且可能导致更差的预后,如在IMPRESS试验中所见,该试验中在患者使用EGFR TKI出现疾病进展后,给予吉非替尼+同步化疗。

总体而言,免疫检查点抑制剂在致癌基因驱动的NSCLC中显示出较小的单药治疗活性,即使在具有高PD-L1表达的患者中也是如此。Langer医生强调,在临床治疗中,“TKI在这种情况下优于检查点抑制剂,TKI确实是治疗的标准。”检查点抑制剂单药治疗在二线治疗中表现不佳,与多西他赛相比,表现出了相似或更差的生存结果。

然而,在TKI难治性肺癌患者中,免疫检查点抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗,效果可能更好。IMpower150试验的亚组分析显示,对于EGFR突变或ALK重排的患者,给予阿特利珠单抗(Atezolizumab,中国大陆未上市)+卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗,患者的生存获益优于野生型患者。因此,有必要进一步评估这一方案。

Langer医生强烈警告不要在致癌基因驱动的NSCLC患者中经验性使用免疫检查点抑制剂+TKI联合治疗。 “在精心进行和密切监测的临床试验之外,不要那样做,”他说。在免疫检查点抑制剂后使用TKI会引起毒性增加,主要是免疫相关不良事件,当这些药物联合使用时,可能会出现更多灾难性后果,有时会导致患者死亡。

      

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