妇科肿瘤免疫疗法(PD-1/PD-L1/CTLA-4)

ASCO 2019系列回顾（六）——妇科肿瘤免疫疗法(PD-1/PD-L1/CTLA-4)

创建日期 : 2019-07-01

文章类型: 美国新药和前沿

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美国临床肿瘤学会（ASCO）于2019-05-31至2019-06-04在美国芝加哥隆重举行了2019年年会。本次盛会公布了许多肿瘤的最新诊治进展，并讨论了目前治疗中存在的问题。本期，我们重点介绍来自约翰霍普金斯大学Kelly妇科肿瘤科的Kimberly Levinson医生对妇科肿瘤免疫治疗发表的最新进展和看法。

要点：

对上皮性卵巢癌（EOC）的研究表明，免疫治疗对EOC是适合的。
免疫检查点抑制剂（ICIs）单药治疗EOC的缓解率较低，从6％到22％不等。然而，在治疗有效的患者中，观察到患者疾病长期缓解且病情稳定。
EOC免疫治疗策略包括：免疫治疗与化疗联用；两种免疫治疗药物联用；免疫治疗与抗血管生成药物联用；免疫治疗与PARP抑制剂联用；免疫治疗药物、PARP抑制剂和抗血管生成药物三药联用。
免疫治疗与化疗联用虽然在其他实体瘤中已显示出疗效，但是在EOC中未显示出有显著意义的效果。
使用免疫检查点抑制剂单药治疗宫颈癌的初步研究并未取得成功。
初步研究表明，针对宫颈癌的HPV病毒和非病毒抗原的更广泛的免疫应答可能是必要的。在这方面，目前正在探索过继性T细胞疗法。

肿瘤学领域近年来因免疫疗法的出现而发生了深刻的改变，免疫疗法已成为数种恶性肿瘤的标准治疗选择。免疫疗法有多重类型，包括溶瘤病毒、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法、癌症疫苗、过继性T细胞疗法，以及著名的免疫检查点抑制剂（ICIs）。美国FDA已批准上市的ICIs被称为“第一代”免疫治疗药物，包括抗PD-1单克隆抗体（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、Cemiplimab）、抗PD-L1单克隆抗体（阿特利珠单抗、阿维鲁单抗和度伐鲁单抗）以及抗CTLA-4蛋白单克隆抗体（伊匹木单抗），其中，截止2019-06-21，上述药物中在中国大陆已经上市的有帕博利珠单抗（可瑞达）和纳武利尤单抗（欧狄沃）。ICIs因其在多种肿瘤中表现出令人印象深刻的治疗效果而备受关注，包括曾被认为难以治疗的肿瘤，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和转移性黑色素瘤。患者疾病缓解率和生存率的提高激发了治疗方式的转变。与细胞毒性化疗相比，ICIs单药治疗时具有更加良好的耐受性。

对上皮性卵巢癌（EOC）的研究表明，免疫治疗对EOC是适合的。但是，ICI单药治疗的疾病缓解率却很低，从6％到22％不等。然而，在治疗有效的患者中，观察到卵巢癌长期缓解且病情稳定。ICI单药治疗的平庸表现可能有几个根本原因，包括高肿瘤突变率，肿瘤产生的免疫抑制微环境，以及肿瘤采用多种机制创造出一种免疫抑制环境。因此，出现了各种联合治疗策略以更好地增强免疫系统来对抗EOC。这些联合治疗策略包括将免疫治疗与化疗相结合（已经在其他实体肿瘤中显示出疗效但在EOC中却没有出现有显著意义的疗效）；将两种免疫治疗相结合；将免疫治疗与抗血管生成疗法相结合；将免疫治疗与PARP抑制剂结合；以及最后，将所有3种药物联用，即免疫治疗药物、PARP抑制剂和抗血管生成药物。其中一些策略的初步结果很有希望。除ICI以外的免疫治疗，包括细胞治疗，也正在包括EOC在内的几种实体肿瘤中进行试验。

用于治疗宫颈癌的免疫疗法之所以引起了人们的特别感兴趣，是因为几乎所有宫颈癌的发展都需要HPV的整合和持久感染。外源性病毒癌蛋白为免疫系统提供了免疫性外来抗原的靶向作用目标，事实上，大多数HPV感染因此而自发清除。然而，由于肿瘤与免疫系统的相互作用结果，免疫耐受可能占据了优势，从而导致癌症发展。目前根据HPV感染机制、病毒复制以及病毒癌基因和衣壳蛋白表达的研究成果已开发出了宫颈癌预防性疫苗。然而，使用免疫检查点抑制剂单药治疗宫颈癌的初步研究并未取得成功。尽管研究表明PD-L1和PD-1表达与肿瘤进展和肿瘤转移相关，但患者对ICI单药治疗仅表现出轻度缓解。虽然帕博利珠单抗治疗宫颈癌的总体缓解率（ORR）低于预期，但考虑到复发/转移性宫颈癌的治疗选择有限，且对那些经化疗后病情仍进展的晚期宫颈癌患者（PD-L1 CPS≥1）使用帕博利珠单抗的确有效延长了缓解期（中位数9个月），美国FDA于2018年6月批准了帕博利珠单抗用于治疗宫颈癌。人们还需要进一步研究以更好地了解宫颈癌中免疫应答的复杂性，初步研究表明，针对病毒和非病毒抗原的更广泛的免疫应答可能是必要的。在这方面，目前正在探索过继性T细胞疗法。

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