斯坦福大学发现基因重要突变点,可抑制乔布斯所患胰腺癌

2018-05-12



2017年10月10日,斯坦福大学基因学Dr. Laura Attardi在Cancer Cell杂志报道了他们关于抑制胰腺癌的重大研究发现P53-TAD2基因突变。这个突变能够极大抑制癌细胞的扩散,甚至让病变的实验鼠患癌率远远低于身体机能正常的实验鼠,打开了胰腺癌医治的曙光。


二十一世纪,提起“苹果”,首先在我们头脑闪过的肯定不会是那个让牛顿发现“牛顿定律”苹果,而是卖掉肾也想入手一个的苹果手机。


苹果创始人——乔布斯,用“苹果”改变了我们的生活。他的一生充满了传奇,然而他的故事却戛然停止在了56岁的壮年。这个被三星,微软视为头号大敌的家伙,终于还是倒在了胰腺癌的魔爪下。

 

◆ ◆ ◆

乔布斯的八年抗癌之旅


乔布斯在2003年不幸患上胰腺癌以后,开始了他的八年抗癌之旅。过程之艰辛让人难以想象。在这八年里,他尝试了一切可能的办法,如9个月的替代疗法(针灸,素食等)以及手术。无奈造化弄人,病魔不肯放过这位传奇人物。在2008年的时候,癌细胞产生了扩散,乔布斯一度处于死亡边缘。2011年7月,癌细胞扩散到了全身。同年10月,乔帮主在折磨与痛苦中离开了人世。


那么,胰腺癌到底是什么?为什么它如此可怕以致于腰缠万贯、功成名就的的乔老爷子,也对它毫无办法?


胰腺癌,顾名思义,就是胰脏细胞发生癌变而产生的肿瘤,仅在2015年就在全球造成了411600人死亡。



科学家在近几十年的不断癌症研究与临床实践,依旧没有发明出能够针对胰腺癌的特效药。国内的传统手段也只是手术+化疗+放疗。


与其他癌细胞相同,胰腺癌细胞的恐怖之处在于它的扩散性。因此,遏制住它的生长或许才是问题关键。


◆ ◆ ◆

不是所有的基因突变都是不好的


尽管胰腺癌让人感到绝望。然而,科技进步给生带来曙光。几天前,斯坦福的教授就突破性的发现胰腺癌被抑制的办法,打开了胰腺癌医治的曙光。


斯坦福大学基因学Dr. Laura Attardi


2017年10月10日,斯坦福大学基因学教授劳拉(Dr. Laura Attardi)在学术期刊Cancer Cell报道了她们关于抑制胰腺癌的重大研究发现P53-TAD2基因突变能够极大抑制癌细胞的扩散,甚至让病变的实验鼠患癌率远远低于身体机能正常的实验鼠。


那么,p53基因又是什么?它的突变与癌症又有什么瓜葛呢?



p53基因,人体抑癌基因,也称为肿瘤蛋白p53 -保护免受肿瘤发展。该基因位于17号染色体上,编码p53蛋白。


p53蛋白能够触发DNA修复,凋亡或程序性细胞死亡,以及细胞周期停滞,以阻止受破坏的DNA的细胞的生长和复制。这有助于防止肿瘤发展。


p53基因中有许多突变可以促进肿瘤发展,但是Dr. Attardi及其同事在一次小白鼠实验研究中,偶然发现可能具有相反作用的突变,使p53基因成为“超级肿瘤抑制因子”,即p53突变的“最佳点”——TAD2的转录激活结构域。


该基因突变发生在了p53基因的2号翻译激活域(Tranion activation domain 2, TAD2). 称之为P53-TAD2突变,能够阻止胰腺癌发展。正常p53功能的小鼠的40%发展成胰腺癌,而没有p53-TAD2突变的小鼠发展出这种疾病。


“不是说具有突变版本的p53的小鼠永远不会患癌症,”Dr. Attardi说,“但是这个实验表明这种特异的突变体在限制肿瘤发展方面是非常有效的。


通过进一步深入研究,Dr. Attardi渐渐发现了p53-TAD2突变能够极大抑制癌症发生的原理。



p53-Ptpn14-Yap作用机制图


Dr. Attardi及其同事发现,p53-TAD2突变引发了一系列阻止肿瘤形成的过程。该突变激活称为Ptpn14的蛋白质,并且这抑制了称为Yap的蛋白质,从而防止细胞变得癌变。通过对人类癌症基因组数据进行分析,研究人员发现Yap活性随其他p53基因突变的增加而增加,进一步证明Yap蛋白参与癌症发展。


“我认为这种p53-Ptpn14-Yap轴是一个中心机制,”Dr. Attardi说。“P53影响大量的肿瘤抑制过程,所以如果它影响中枢蛋白质Yap,它也控制了大量的癌症过程,它可以对细胞行为产生广泛的影响。”


Dr. Attardi在最后也提到,她认为Yap基因将会是抑制甚至攻克癌症的突破口。她未来的研究中心将会放到Yap基因的抑制剂以及p53-TAD2突变对其他癌症的影响上。其他研究者表示Dr. Attardi的这一研究发现将会为癌症治疗提供另一突破口。


 

◆ ◆ ◆

靶向治疗

 

传统胰腺癌治疗药物是用于胰腺癌术后辅助性全身系统治疗,其次是用于不可切除的晚期胰腺癌全身系统治疗。目前,单药使用的主要有:氟尿嘧啶、吉西他滨、替吉奥等。而对于胰腺癌靶向治疗药物正在进行研究,有近十种药物,在针对不同靶点进行临床试验。

 

胰腺癌靶向治疗药物:EGFR抑制剂

30%-89% 的胰腺癌有 EGFR 过表达。一项 III 期、双盲、安慰剂对照的临床研究中,569 例晚期或转移性胰腺癌患者随机接受Erlotinib(Tarceva;厄洛替尼)联合Gemcitabine(Gemzar;吉西他滨)和Gemcitabine(Gemzar;吉西他滨)单药治疗,联合治疗组患者的总生存期和无进展生存期均明显改善,中位生存期为 6.24 个月,1 年生存率为 23%;对照组的中位生存期为 5.91 个月,生存率为 17%。

 

胰腺癌靶向治疗药物:PARP抑制剂

奥拉帕利(Olaparib)现在是经生物标记物选择(gBRCAm)的晚期胰腺癌患者中唯一获批的靶向药物。在胰腺癌患者中进行gBRCA的检测将会显得非常重要!

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此次批准是基于III期的POLO临床试验数据,该数据显示,与安慰剂相比,奥拉帕利的无进展生存期(PFS)有统计学意义和临时意义上的改善。奥拉帕尼将携带有害或疑似有害胚系BRCA突变(gBRCAm)转移性胰腺癌患者的PFS或死亡时间几乎增加了一倍(翻了一倍),奥拉帕尼组为 7.4 个月,而安慰剂对照组为 3.8 个月,使疾病进展风险降低了47%。2,3,5,6 此外,两年后,奥拉帕尼组无疾病进展的患者为 22.1%,而接受安慰剂的患者为 9.6%。

 

胰腺癌靶向治疗药物:NTRK抑制剂

少数患者的NTRK基因突变,从而导致胰腺癌的发生,NTRK 融合基因占胰腺癌人群的 0.34% 左右。Larotrectinib(Vitrakvi)和Entrectinib(Rozlytrek)靶向NTRK基因产生的蛋白质,这些药物可用于已发现具有NTRK基因改变的晚期胰腺癌患者。

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(Larotrectinib)

 

 

NAVIGATE 研究中,拉罗替尼(Larotrectinib)用于 NTRK 融合患者(共 55 例)的缓解率达 75%,其中包括 1 例胰腺癌患者(部分缓解)。此外,STARTRK-2 研究评估了恩曲替尼(Entrectinib)的疗效,在亚组分析中,3 名患者(2 例携带 TPR-NRTK 融合突变,1 例携带 SCL4-ROS1 融合突变)接受了恩曲替尼治疗,均达到部分缓解。

 

2018 年,拉罗替尼成为首个获 FDA 批准用于 NTRK 融合的泛肿瘤组织小分子靶向药,2019 年 8 月,恩曲替尼也获 FDA 批准成为 NTRK/ROS1 融合、不论肿瘤类型的小分子靶向药。 拉罗替尼和恩曲替尼于2021年向NMPA进行了上市申请,但均未获批。

 

目前,唯一有可能治愈该疾病患者的胰腺癌治疗方法是完全手术切除胰腺,只有不到 20% 的确诊患者符合条件。许多继续手术的患者最终会复发,这表明迫切需要更有效的治疗方法,更有可能防止最终复发。

 

◆ ◆ ◆

免疫治疗


免疫疗法是一类利用人体自身免疫系统来帮助杀死癌细胞的治疗方法。目前有两种 FDA 批准的免疫治疗方案可用于一小部分胰腺癌患者,还有更多方案正在临床试验中进行研究。

 

Dostarlimab(Jemperli):葛兰素史克(GSK)旗下的PD-1单抗,是一种针对PD-1/PD-L1通路的检查点抑制剂,2021年8月获得FDA批准用于患有 DNA 错配修复缺陷 (dMMR) 的晚期胰腺癌患者。该药未在国内上市。

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Pembrolizumab(Keytruda®): 一种针对 PD-1/PD-L1 通路的检查点抑制剂;批准用于具有高微卫星不稳定性 (MSI-H)、DNA 错配修复缺陷 (dMMR) 或高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 的晚期胰腺癌患者亚群。

 

虽然近年来对胰腺癌相关基因、分子通路等机制研究逐渐深入,目前可获得的基因组数据已经成为开展生物标志物驱动的临床试验的基础,但目前获批的靶向药物寥寥无几,如 TP53、CDKN2A 和 SMAD4 等常见突变尚无有效的靶向药物。

 

随着越来越多新的潜在治疗靶点被发现,需要进行大量的研究来验证新的生物标志物的临床应用前景。


信息来源:

Whiteman, H. (2017). 'Super tumor suppressor' found to prevent pancreatic cancer. https://www.medicalnewstoday.com/articles/319709.php

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Ghassan K. Abou-Alfa
Ghassan K. Abou-Alfa

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就职医院: 美国纪念斯隆凯特琳癌症中心

 

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