美国治疗视网膜色素变性的前沿疗法2024

创建日期 : 2024-06-05

文章类型: 美国新药和前沿

导读：视网膜色素变性（RP）是一种视神经疾病，会影响视网膜感知光的能力。视网膜色素变性是视网膜变性的一种形式，随着时间的推移会损害视网膜，导致永久性视力丧失。那美国治疗视网膜色素变性有哪些前沿疗法呢？可以治愈吗？美联医邦作为拥有9年海外就医服经验的美国本土出国看病服务机构，本篇为大家分享美国治疗RP的前沿疗法。同时分享我们协助国内患者参与美国视频会诊/赴美治疗的案例

一、基因依赖性策略

眼部基因疗法已成美国治疗视网膜色素变性的新兴治疗方式之一，视网膜疾病似乎是基于基因的治疗的极好靶点，因为眼睛是高度分隔的，免疫特权，并且相对容易进行局部给药，同时有一个精心设计的结构和功能测试来评估治疗效果。基于基因的策略在疾病的早期阶段最有效，因为它们旨在防止存活的靶细胞进一步退化，而它们无法恢复已经退化的细胞。

1、基因增强疗法

最直接的策略是基因增强疗法，其中使用载体将突变基因的野生型（正常）拷贝递送到感兴趣的部位，其中正确的基因被包装以递送至靶细胞。通常使用的载体是腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV），该病毒已被广泛研究，具有较高的转导效率，并表现出相对较低的免疫原性。然而，还研究了其他病毒和非病毒载体，每种载体都有其优点和缺点。载体携带的基因的正确拷贝旨在通过恢复野生型表达来补偿疾病，从而防止进一步的疾病。在RPE65相关IRD患者中，使用腺相关病毒载体视网膜下给予RPE65功能拷贝可改善功能（例如，BCVA、FST蓝和多亮度迁移率试验）。

最近的一项综述表明，RPE65基因疗法的治疗效果在给药后可持续长达7.5年，这表明需要多次基因治疗剂量才能在患者一生中提供临床稳定性。FDA 批准的单剂量Luxturna每次治疗每只眼睛的费用约为 425,000 美元。除RPE65外，基因治疗试验目前还靶向一系列RP相关基因，包括但不限于RPGR、GUCY2D、XLRS和CRB1。

2、基于CRISPR/CAS9的治疗

基因编辑策略，如重新利用成簇规则间隔短回文重复序列（Clustered Regular Interspaced Short Palindromic Repeats，CRISPR）-Cas9系统，最近已成为基因增强策略带来的局限性的潜在解决方案。在CRISPR-Cas9基因治疗中，Cas9核酸内切酶通过向导RNA递送至靶区域，从而导致基因组预定义区域的双链断裂。随后，DNA修复机制被激活，即非同源末端连接（NHEJ）或同源定向修复（HDR）。

3、反义寡核苷酸疗法

反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，AONs）等RNA疗法是IRD的一种有趣的治疗方式，因为它们为一些不适合AAV基因治疗的遗传变异患者（例如剪接位点缺陷患者）提供了一种可能的解决方案。AON是与特定互补信使RNA（mRNA）结合以修饰给定核苷酸序列表达的核酸短链。AONs的确切工作机制不同，因为它们可用于纠正前mRNA剪接、外显子跳跃或mRNA敲低等。

与基于DNA的疗法相比，AON具有一些潜在的优势：AON的尺寸相对较小，可以适应当前的载体;它们不直接修饰DNA;它们不会诱导双链断裂，因此不会干扰靶基因的内源性表达。

二、基因非依赖性策略

1、光遗传学

在晚期RP中，光感受器的退化可能达到超过眼部遗传治疗的治疗机会窗口的程度。其余的神经元，如休眠的视锥细胞、双极和视网膜神经节细胞，通常被保存到疾病终末期，使它们成为光遗传学治疗的可能靶标。

光遗传学治疗的核心思想是通过病毒载体将基因编码的光敏蛋白（称为视蛋白）递送和表达给RP患者视网膜内剩余的光敏神经元。一旦视蛋白在这些靶细胞中表达，它们就可以受到光的刺激并引起视觉反应，从而绕过丢失或受损的光感受器。如果目标细胞连接到视网膜回路中的其他细胞类型，光也会调节这些细胞的活动。从理论上讲，光遗传学治疗可以应用于所有终末期RP患者，无论其基因型如何。

几项涉及RP患者光遗传学治疗的人体临床试验正在进行中（NCT02556736,NCT03326336,NCT04919473和NCT04278131).已经使用了不同类型的视蛋白;

2、干细胞疗法

干细胞疗法涉及使用干细胞替代或修复视网膜中的细胞，无论基因型如何，都可以应用于终末期RP患者。治疗可以按效果分类，即细胞的替换或保存，以及干细胞类型如下：胚胎干细胞（ESC）;诱导多能干细胞（iPSCs）;造血干细胞;间充质干细胞（MSCs）;和视网膜祖细胞（retinal prozuitor cells， RPC）。具有更高细胞效力的干细胞，如多能ESC和iPSC，具有更广泛的分化特性，可用于替代视网膜细胞，这些细胞在注射眼中显示出可喜的结果。干细胞疗法仍处于早期发展阶段，需要进一步研究以完善和优化其技术，并确定其在治疗IRD中的安全性和有效性。然而，对于终末期视网膜疾病患者来说，它可能是一种很有前途的治疗选择。

3、视网膜假体

电子视网膜植入物旨在为重度视障患者提供基本的视觉功能感。从本质上讲，视网膜假体通过电极阵列用电脉冲刺激剩余的视网膜神经细胞。这种治疗主要用于视力功能低或无视觉功能的患者，因为目前的视力分辨率较低。电极的数量、刺激量和剩余的视网膜功能都在视网膜假体产生的感知质量中起作用。此外，患者需要相对完整的后视觉通路，以确保对光刺激的正确视觉处理。视网膜假体可以通过直接电刺激来利用，其中外部处理单元（例如，安装在眼镜上的数码相机）捕获实时图像，然后将其传输到视网膜植入物，或通过光电二极管阵列，直接嵌入视网膜空间并将投射的光模式转换为局部电流。

目前已经开发了几种视网膜植入物，其中三种已获得监管批准，并在过去二十年中植入了500多名患者，具体如下：由Second Sight Medical Products开发的Argus II，这是一种视网膜前植入物，眼镜与处理单元配对;视网膜植入物Alpha-AMS和Retina Implant AG的视网膜植入物Alpha-IMS，使用视网膜下电极阵列。使用Argus II实现了高达20/1260的Snellen视力，使用视网膜植入物Alpha-AMS实现了20/546的Snellen视力。

4、神经营养因素

神经营养因子是促进神经元细胞存活、分化和生长的蛋白质。在动物模型中研究了几种神经营养因子治疗视网膜色素变性的潜力，包括睫状神经营养因子、神经生长因子和脑源性神经营养因子。与对照组相比，接受睫状神经营养因子（CNTF）的眼睛观察到暗视和明视反应的改善。对于临床治疗，玻璃体内或视网膜下神经营养因子直接注射是最常见的途径。已经进行了几项临床试验来评估 CNTF 治疗视网膜色素变性的安全性和有效性。在一项1/2期临床试验中，CNTF 通过眼睛中的缓释植入物对视网膜色素变性患者施用。该试验的结果显示，CNTF总体耐受性良好，可能对视网膜色素变性患者的视觉功能产生一些有益影响。

在美国治疗视网膜色素变性，RP患者的管理是多学科的，需要一个集中和结构化的系统，所有参与RP患者护理的医疗保健提供者都密切合作。患者不仅应了解新的治疗进展，还应了解根治性治疗之外目前可用的临床管理可能性，因为在早期治疗干预和预防成为可能之前，它们可能会减轻身体、心理和社会负担

文章来源：https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10139437/

尽管目前的视网膜色素变性治疗仍存在一定的局限性，但科学技术的不断进步为未来的治疗提供了广阔的可能性。随着基因疗法、干细胞疗法以及其他新兴疗法的逐渐成熟，患者有望通过出国看病服务机构快速获得更加有效和个性化的治疗选择。

而美联医邦作为拥有9年出国看病服务经验的机构，与海外多家医疗机构建立了紧密的合作关系，能够为视网膜色素变性患者提供海外先进的治疗方案。对于一些在国内难以获取的新药，他们也能通过海外路径或海南自贸区的渠道，帮助患者尽快获得并在国内落地实施。这种“互联网+医疗”的创新模式，不仅打破了地域限制，还让更多的患者能够享受到全球优质的医疗资源。