美国骨髓瘤患者的治疗方法

2019-01-31

正文


硼替佐米(商品名:万珂)是一种蛋白酶抑制剂,用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。它是一种非常有效的药物,经常用于其他抗肿瘤药物失效的情况下。在2003年,它得到了美国食品和药物管理局(FDA)的批准,单独用于至少使用2种治疗方案后进展的多发性骨髓瘤(MM)患者的治疗。在2005年,使用范围扩大到单独用于至少使用1种治疗方案后进展的多发性骨髓瘤(MM)患者的治疗。欧洲药物管理局(EMEA)目前的建议规定,在没有事先治疗过的患者和骨髓移植后不能耐受大剂量化疗的患者中,硼替佐米应与美法仑和泼尼松联合使用。另外,硼替佐米应单独用于至少先前接受过1种治疗方案后的难治性多发性骨髓瘤患者和骨髓移植后的患者,或不符合移植条件的患者。


应用硼替佐米治疗的20%-30%的患者会出现外周神经病变和多发性神经病变的症状,表现为神经性足趾或手指疼痛、刺痛和烧灼感,肌肉萎缩。电生理研究提示轴突或脱髓鞘病变。硼替佐米致多发性神经病的机制仍不清楚。最近的研究表明,硼替佐米神经毒性可能与其靶向线粒体的抗肿瘤活性有关,这种活性可能扩散到癌细胞之外并影响到神经元;另一项研究表明硼替佐米抑制了神经元生长所需的神经生长因子而产生副作用;最后一种解释为,有证据表明硼替佐米神经毒性可能是由于肿瘤生长中的炎症反应而触发的。令人惊讶的是,有研究表明,硼替佐米和沙利度胺联合用于癌症治疗可降低化疗引起的神经病变发生率,这表明这两种药物能相互抵消其在治疗过程中的神经毒性活性。在硼替佐米治疗的第五个周期之后周围神经毒性所致的周围神经症状最常见,这是硼替佐米诱发的多发性神经病变发生的最可靠的警报。约10%的患者可发生远端运动神经病变。12%的患者因硼替佐米诱发多发性神经病变可导致立位性低血压。通常在3-4个月内,随着化疗的停止,硼替佐米诱发的多发性神经病变趋于恢复。然而,在一些患者中,恢复可能需要超过1年或最终无法完全恢复。硼替佐米诱发的多发性神经病变患者的生活质量下降主要是由于神经病理性疼痛。这些患者的神经评估显示,触觉和温度觉的皮肤知觉阈值增加,敏锐度检测受损,表明所有传入神经纤维都有功能障碍。在罕见的情况下,硼替佐米相关的脱髓鞘或混合性轴突脱髓鞘多发性神经病变可能出现严重的运动障碍,类似于伴有脑脊液蛋白-细胞分离的急性或亚急性多神经根神经炎。即使停止使用硼替佐米且患者对免疫调节治疗有反应,但多发性神经病变仍可能恶化。


目前,针对化疗诱发的多发性神经病变,及时减少化疗药物的剂量是合适的干预措施。然而,这一策略影响了治疗肿瘤的效果。这就是为什么应该避免完全停止化疗或早期停止化疗的原因。将硼替佐米从每周给药2次改为每周给药1次,在对治疗效果无明显影响的情况下,降低了剂量强度并减少了硼替佐米诱发的多发性神经病变的发生率。另一种降低硼替佐米诱发多发性神经病变发生率和严重程度的方法是采取皮下注射的给药途径。老年患者很容易表现出神经毒性的副作用。这些患者应仔细监测并根据年龄制定个体化的治疗方案。


大量证据表明,化疗引起的周围神经病变在癌症患者中是非常普遍的,是患者和医生面临的一个主要问题。目前,还没有很好的预防或对症治疗化疗诱发的多发性神经病变的临床证据。支持治疗是临床上治疗药物相关性并发症的重要组成部分。有效的治疗策略之一是用抗惊厥药物(如普瑞巴林或加巴喷丁)充分治疗神经病理性疼痛;可交替或补充使用三环类抗抑郁药如阿米替林或去甲替林或5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI),如文拉法辛或度洛西汀。阿片类镇痛药应在上述药物没有效的情况下使用,并且只使用缓释剂类型的阿片类镇痛药。治疗神经病理性疼痛的建议基本上是基于糖尿病多发性神经病变和带状疱疹后遗神经痛患者的随机研究结果。对于慢性周围神经病理性疼痛患者,应考虑多模式止痛治疗,包括阿片类药物、离子通道阻滞剂和5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI);对于浅表神经病理性疼痛,可局部应用5%利多卡因软膏。由于证据不足,除纠正真正营养缺乏外,不建议常规使用营养补充剂。神经保护药(临床上又称为神经营养药,如胞磷胆碱等,译者注)治疗目前未被证实有效。化疗诱发的多发性神经病变的最佳治疗方法是采取多学科会诊制定治疗方案。物理治疗(即理疗,译者注)对多发性骨髓瘤患者的作用目前尚缺乏临床研究评估。


应鼓励患者尽可能早地报告任何神经性疼痛、感觉变化、刺痛、麻木、烧灼感、热/冷敏感度增加、运动功能障碍(步态改变、行走困难)的症状。此外,如果使用了已知神经毒性的化疗药物,应在治疗早期进行电生理评价神经系统检查,因此,无论是病人还是医生,都能更好地应对可能的神经毒性作用。在使用具有神经毒性的化疗药物时应密切监测,如果临床许可,若一个病人出现癌症进展,应降低药物剂量或联合其他神经毒性较小的抗癌药物。如果不存在药物相互作用,可服用治疗神经病变的辅助药物,如补充钙、镁等。如果身体健康状况允许,应鼓励患者定期锻炼,同时避免可能增加神经损伤的因素,如过度饮酒、吸烟或坐在狭窄的位置上。

来那度胺(Revlimid)是一种口服抗癌药物。来那度胺类似于沙利度胺,后者是一种较老的癌症药物,虽然有效,但与严重的副作用有关。尚不清楚来那度胺阻止癌细胞生长的确切机制。来那度胺能刺激或调节人体的免疫系统,以攻击和杀死癌细胞,减少为癌细胞提供营养的新血管的形成,并防止或阻止癌症的生长。实验室研究表明,来那度胺在某些类型的癌症中可抑制癌细胞的生长并导致程序性细胞死亡,包括多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和del(5q)骨髓增生异常综合征。来那度胺于2005年12月27日获FDA批准[1-3]。


来那度胺的常见副作用是:腹泻,瘙痒,皮疹,疲劳,中性粒细胞减少(白细胞计数下降),便秘,腹泻,肌肉痉挛,贫血,发热,外周水肿(脚踝,脚或 腿部),恶心,背痛,上呼吸道感染,呼吸短促,头晕,血小板减少(血小板计数下降),震颤和皮疹。来那度胺可能会导致一些其他罕见但严重的副作用。 这些包括:增加患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)的患者的死亡风险; 新癌症的风险; 严重的肝脏问题; 严重的皮肤反应; 肿瘤溶解综合征或TLS(由癌细胞快速分解引起); 在动脉、静脉和肺部形成血栓; 严重的出生缺陷或未出生婴儿的死亡; 和肿瘤恶化。


在2项关键性、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究(MM-009和MM-010)中,所有数据来自于两个研究中至少接受过一次来那度胺/地塞米松(353例)或安慰剂/地塞米松(350例)给药的703例患者。来那度胺/地塞米松组有325名(92%)患者出现了至少一起不良反应,安慰剂/地塞米松组为288名(82%)。其中最严重的不良反应包括:静脉血栓(深静脉血栓、肺栓塞);4级中性粒细胞减少。试验中最常见的不良反应为:疲乏(43.9%),中性粒细胞减少(42.2%),便秘(40.5%),腹泻(38.5%),肌肉痉挛(33.4%),贫血(31.4%),血小板减少(21.5%),和皮疹(21.2%)。


在中国多发性骨髓瘤患者中进行了一项多中心、单组、开放性Ⅱ期来那度胺临床研究(MM-021),中期数据显示最常见3/4级不良事件是:贫血,肺炎。其中最常见不良事件:贫血(113/199受试者,56.8%)、中性粒细胞计数减少(76/199受试者,38.2%)、中性粒细胞减少(67/199受试者,33.7%)和白细胞计数减少(62/199受试者,31.2%)。


来那度胺会导致显著的中性粒细胞减少和血小板减少。中性粒细胞减少导致对细菌感染的易感性增加。风险程度取决于中性粒细胞减少症的病因和严重程度,患者的基础疾病情况以及是否存在用于生产中性粒细胞的骨髓储备。中性粒细胞减少症患者(白细胞计数低的患者)最常见的感染类型是由皮肤上常见的细菌(如金黄色葡萄球菌)或胃肠道和泌尿道引起的。 中性粒细胞减少症患者的真菌感染也更常见。 感染可能局限于身体的某些部位(通常是口腔,生殖器部位和皮肤),或者可能通过血液传播至肺部和其他器官,严重时会导致中性粒细胞减少症。


中性粒细胞减少症的治疗基于潜在的病因、严重程度和相关感染或症状的存在以及患者的总体健康状况。显然,治疗也必须针对任何潜在的疾病进程。直接治疗中性粒细胞减少症的方法可能包括(注意,在特定的环境中,所有这些治疗可能都不合适): 抗生素和/或抗真菌药物以帮助抵抗感染; 输注白细胞生长因子(如重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF,非格司亭; 沙格司亭; 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),或培非司亭,一种长效非格司亭,在某些严重的中性粒细胞减少症患者中使用; 粒细胞输注; 使用皮质类固醇(即激素,译者注)或免疫球蛋白治疗某些免疫介导的中性白细胞减少症。中性粒细胞减少患者也可采取预防措施,以减少感染风险。这些措施可能包括严格注意洗手,使用私人房间,或在某些情况下,护理人员应使用手套、隔离衣和/或面罩。


多发性骨髓瘤患者感染的支持治疗要点:复发性危及生命的感染应考虑静脉注射免疫球蛋白治疗。应该接种肺炎球菌联合疫苗,一年后再接种肺炎球菌多糖疫苗。如果使用大剂量地塞米松应注意预防肺囊虫肺炎(PJP)、疱疹和真菌感染。所有接受蛋白酶体抑制剂或达雷木单抗治疗的患者均应预防带状疱疹。


其他治疗方法[1]:放射治疗、外科手术、靶向治疗、化疗、干细胞移植、辅助治疗和支持治疗以及临床试验都可以用于治疗骨髓瘤。1.外科手术和放射治疗适用于患者仅有大量的骨髓瘤细胞(孤立性浆细胞瘤)的情况下。2.化疗药物可以杀死快速生长的细胞,但同时包括正常细胞。3.靶向治疗药物可以靶向癌细胞特有或独特的特性。4. 干细胞移植用健康的造血干细胞代替骨髓中受损或患病的细胞。其中自体干细胞移植使用患者自己的造血干细胞进行移植。异基因造血干细胞移植使用来自另一个人(被称为供体)的造血干细胞。5. 辅助治疗对于治疗骨髓瘤的症状非常重要。6. 临床试验也可以成为骨髓瘤患者的一个选择。


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