2018年美国FDA抗癌新药总结(一)

2019-02-12

正文


2018年,美国FDA批准了19种新的药物和生物应用技术用于治疗各种类型的癌症,包括晚期白血病 、淋巴瘤、 非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、神经内分泌肿瘤 、黑色素瘤和前列腺癌。特别是加速批准了第一个与组织学来源无关的新分子药物帕博利珠单抗(可瑞达)应用于临床,在肿瘤药物发展史上被视为一个重要的里程碑。


拉罗替尼(Larotrectinib)

2018年11月,美国新药新型小分子原肌球蛋白受体激酶抑制剂拉罗替尼(Larotrectinib)被批准用于治疗无法切除的或转移性NTRK基因融合阳性的儿童和成人实体瘤患者,不需要考虑肿瘤的组织学来源(即不需要考虑是哪个部位的肿瘤)。这是FDA第二次批准不需要考虑肿瘤组织学来源的药物,但却是第一个小分子和新分子药物)。在这之前,2017年,FDA批准了美国新药帕博利珠单抗(Pembrolizumab,可瑞达)用于治疗微卫星不稳定性高(MSI-H)或DNA错配修复缺陷(dMMR)的难治性实体瘤。在拉罗替尼的主要研究中,有一篮子试验设计,55例患者中经确认的客观缓解率为75%,至少39%的患者疾病缓解至少持续了1年。在这一篮子试验中,纳入了十二个不同类型的肿瘤,从罕有NTRK融合的常见肿瘤(如NSCLC)到常有NTRK融合的罕见肿瘤(包括婴幼儿纤维肉瘤)。2018年,FDA肿瘤卓越中心(OCE)发布了关于在临床试验中扩展队列和主要协议的“行业指南”文件草案,以加快抗癌药物和生物制剂的开发。在上市后作为申请者承诺的一部分,将进行检测NTRK畸变的伴随诊断方法的开发。

其他几种分子靶向治疗方法与伴随诊断方法同时被FDA批准。这些批准的美国新药包括他拉唑帕利(Talazoparib)奥拉帕利(Olaparib),用于治疗含有有害的BRCA胚系突变的转移性乳腺癌患者;

他拉唑帕利(Talazoparib)

洛拉替尼(Lorlatinib),用于治疗转移性ALK重排的NSCLC患者;

洛拉替尼(Lorlatinib)

达可替尼(Dacomitinib)、阿法替尼(Afatinib)奥希替尼(Osimertinib),用于治疗含有某些EGFR突变的转移性NSCLC患者;

达可替尼(Dacomitinib)

恩考芬尼(Encorafenib)联合贝美替尼(Binimetinib),用于治疗BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者;

恩考芬尼(Encorafenib)和贝美替尼(Binimetinib)

以及达拉非尼(Dabrafenib)联合曲美替尼(Trametinib)用于BRAF V600E/K突变的黑色素瘤患者的辅助治疗,这是靶向治疗方案中第一个被批准用于疾病早期的例子之一,疾病早期使用这一方案的治疗益处可能会更加明显。

达拉非尼(Dabrafenib)和曲美替尼(Trametinib)

用于治疗急性粒细胞白血病(AML)的4个重要美国新药在2018年获得了FDA批准:吉特替尼(Gilteritinib)艾伏尼布(Ivosidenib)单药分别治疗复发或难治性FLT3突变或IDH1突变的AML,


以及格拉德吉(Glasdegib)或 维奈克拉(Venetoclax)联合低剂量阿糖胞苷(或去甲基化制剂联合维奈克拉)用于治疗新诊断的年龄≥75岁的或有合并症而不能使用强化化疗的AML患者。这四个 2018年获得批准的新药,紧跟 2017年批准的另外四个AML美国新药,象征着2018年人们在癌症药物开发领域已取得实质性进展,而这一领域在过去几十年里取得的进展却十分有限。

格拉德吉(Glasdegib)维奈克拉(Venetoclax)

此外,FDA还在2018年基于新的临床试验终点批准了几个新药。例如,在非转移性去势抵抗性前列腺癌患者中,基于无转移生存(MFS)这项指标,FDA批准了阿帕他胺(Apalutamide)恩扎卢胺(Enzalutamide)。在这种情况下,FDA认识到延长疾病转移进展时间是一个客观且和临床相关的预后指标,同时认识到如果证明了新药在此终点有实质性效果并且安全性可接受,则可以基于MFS批准这些新药。FDA在2018年11月发布了关于将MFS作为一项终点的指南草案并在12月更新了有关肿瘤学终点的指南。

恩扎卢胺(Enzalutamide)

在另一个使用一种新终点的例子中,基于微小残留病灶(MRD)应答率,FDA于2018年3月加速批准了布利妥莫单抗(Blinatumomab)用于成人和儿童B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL),这些患者在第一次或第二次完全缓解时MRD≥0.1%。2018年9月,基于三项临床试验的回顾性分析,FDA批准ClonoSEQ 二代测序法用于在ALL患者或多发性骨髓瘤患者中检测和监测MRD 。2018年10月,FDA发布了关于在血液系统恶性肿瘤药物和生物制品开发中使用MRD的监管考虑因素的指南草案。

布利妥莫单抗(Blinatumomab)

免疫疗法仍然是肿瘤药物开发的一个活跃的且富有成效的领域。FDA对嵌合抗原受体(CAR)T细胞产品司利弗明(Tisagenlecleucel)扩大了适应症,包括治疗某些复发或难治性大B细胞淋巴瘤。抗程序性细胞死亡1(PD-1)抗体 Cemiplimab-rwlc 被批准用于治疗晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC),成为第六个PD-1或程序性细胞死亡1配体1(PD-L1)抑制剂。此外,FDA对其他抗PD-1或抗PD-L1扩大了适应症,批准其作为单药疗法或与化疗或抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)抗体联用,治疗数种类型的肿瘤。然而,根据正在进行的验证性研究新得出疗效数据, FDA发布说明书更新,将帕博利珠单抗(Pembrolizumab,可瑞达)或阿特利珠单抗(Atezolizumab)对晚期尿路上皮癌的初始治疗限制在对顺铂不耐受的PD-L1阳性肿瘤患者或对任何含铂类化疗方案不耐受的患者(不管PD-L1的表达情况)。随着对如何更好地选择患者的经验不断积累,优化免疫治疗剂量和疗程以及测试各种联合用药方案,许多不同类型肿瘤的免疫疗法适应症还需要不断更新。

司利弗明(Tisagenlecleucel)

Cemiplimab-rwlc

2018年,FDA肿瘤卓越中心(OCE)持续扩大其服务范围,在促进新的创新性试验设计、以患者为中心和以儿科为重点的肿瘤药物开发、大数据倡议和精准肿瘤学方面,做出了一些努力。OCE还试行了实时肿瘤学评估(RTOR)和评估援助计划旨在提高新药申请的效率和质量,有数种药物采用这些计划获得了批准。 2019年,OCE将继续发展壮大并提高效率,包括项目更新(Project Renewal),这是一项旨在更新老旧药物的说明书以使其内容更丰富并与肿瘤专家临床实践相关性更强的计划。此外,帮助计划(Project Facilitate)旨在改善正在寻求试验性治疗方案且又不符合临床试验入组条件的癌症患者增加治疗机会的方法。通过各种努力,FDA将继续加快为癌症患者提供新的治疗方法。

在以后的文章中,我们将对2018年FDA批准的癌症新药做更详细的介绍。



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