ASCO 2019系列回顾(四)——新药Repotrectinib临床试验初步结果揭晓

2019-06-24

正文

全球肿瘤学界瞩目的一年一度美国临床肿瘤学会(ASCO)2019-05-31至2019-06-04在美国芝加哥隆重举行了2019年年会。本次盛会公布了许多肿瘤的最新诊治进展,并讨论了目前治疗中存在的问题。为此,我们对今年ASCO会议的重点内容进行整理,并分期发布。

本期要点:

  • Repotrectinib是抑制ROS1的下一代ROS1/TRK/ALK TKI(酪氨酸激酶抑制剂),其效力比克唑替尼高90倍。

  • Repotrectinib对所有已知的ROS1融合阳性耐药突变具有强大的激酶抑制活性,包括G2032R。

  • 根据TRIDENT-1(NCT03093116)Ⅰ期临床试验初步结果,Repotrectinib对未使用过TKI或TKI难治性晚期ROS1融合阳性NSCLC患者均有积极的效果,且患者耐受性良好,不良反应轻微可控。

  • TRIDENT-1 Ⅱ期临床试验预计将于2019年下半年开始。

今年ASCO年会上,韩国延世大学医学院延世癌症中心的研究人员Byoung Chul Cho医生报道了酪氨酸激酶抑制剂(TKI)新药Repotrectinib的首个人体Ⅰ/Ⅱ期临床试验的早期结果,提示该药对晚期ROS1融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者具有良好的耐受性和有效性。


Repotrectinib是抑制ROS1的下一代ROS1/TRK/ALK TKI,其效力比克唑替尼高90倍。临床前研究显示,Repotrectinib对所有已知的ROS1融合阳性耐药突变具有强大的激酶抑制活性,包括最常见的ROS1溶剂前沿突变(SFM)G2032R。

Cho医生及其同事目前正在对未使用过TKI或TKI难治性的晚期ROS1/NTRK1-3/ALK阳性实体瘤患者进行一项Ⅰ/Ⅱ期剂量递增试验(TRIDENT-1; NCT03093116)。主要终点包括确定最大耐受剂量、推荐Ⅱ期试验剂量和总体缓解率(ORR)。

Cho医生分享了对所有83例实体瘤患者进行的Ⅰ期安全性结果分析,以及包括33例ROS1阳性NSCLC患者的疗效分析。所有患者均接受Repotrectinib,剂量为每日40mg至200mg,每日两次。

11例可评估的ROS1阳性未使用过TKI的NSCLC患者的总体ORR为82%,每日160mg或更高剂量的ORR为83%。

颅内缓解率为100%,临床受益率为100%,”Cho医生说。“这令人兴奋,因为这是迄今为止在未使用TKI治疗的人群中有关ROS1 TKI最有希望的数据。”

TKI难治性患者也有类似的积极结果。之前使用过一种以上TKI治疗的四名患者中,有三名患者的肿瘤缩小。之前仅用过一种TKI治疗的18名患者中,ORR为39%,使用每日160mg或更高剂量患者的ORR为55%。颅内缓解率为75%,临床受益率为78%。有趣的是,之前接受过克唑替尼治疗的5名患者也有G2032R突变,所有这5名患者使用Repotrectinib后肿瘤都有缩小。

大多数不良事件是可控而轻微的(1-2级)。发生了四种剂量限制性毒性(3级呼吸困难/缺氧和2级或3级眩晕),并且观察到12种需要剂量调整的治疗相关不良事件。最大耐受剂量仍然未知。

患者缓解的时间很快,通常在治疗后2个月内,”Cho医生说。“11名患者之前就升级了剂量。而且,有趣的是,剂量递增后患者耐受良好,并允许持续治疗数月。”

Repotrectinib仍需要进一步的数据,例如无进展生存期。法国Orsay巴黎南部大学Benjamin Besse医生强调了招募ROS1阳性NSCLC患者进行试验的重要性。



“我担心的一个问题是,既然我们有这种强效药物,我们是否确定该药正在接受足够的试验?我们确定我们正在对ROS1阳性患者测试吗?”Besse医生说。“大约三分之一的NSCLC患者未接受ROS1检测。因此,如果我们没有充分测试这些患者,可能会有一点担忧。”

基于这些乐观的结果,TRIDENT-1的Ⅱ期试验预计将于2019年下半年开始。

      

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