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导读：美国FDA近日批准帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）用于一线治疗转移性或不可手术切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。这一重大进展为海外看病患者带来了新的治疗选择。这一决定将使得更多海外患者能够获得最新的治疗方案，提高他们的生存机会。

2019年6月10日，美国FDA批准帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）用于一线治疗转移性或不可手术切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。可瑞达是第一个获批一线治疗转移性或不可切除的复发性头颈癌的PD-1疗法，也是第一个被证明对于这些患者在OS方面有统计学显著改善的PD-1药物。

本次批准是基于KEYNOTE-048 (NCT02358031)这一随机、多中心、三臂、开放标签、对照试验，该试验纳入882例转移性HNSCC患者，这些患者之前未因转移或复发而接受过全身治疗。

美国FDA批准的帕博利珠单抗（可瑞达）为HNSCC海外看病患者带来了新的治疗选择和希望。

患者被随机（1:1:1）分配到三个治疗组：帕博利珠单抗单药治疗组；帕博利珠单抗+卡铂或顺铂+FU；西妥昔单抗+卡铂或顺铂+FU。通过肿瘤PD-L1表达（TPS≥50%或＜50%）、HPV状态（根据p16免疫组化结果阳性或阴性）和ECOG PS（0 vs 1）进行分层。

总生存期（OS）作为主要疗效指标，分别在CPS≥20 HNSCC患者亚组、CPS≥1 HNSCC患者亚组和总体人群中观察。

该试验在预先设定的中期分析中发现，所有患者中，与西妥昔单抗+化疗相比，接受帕博利珠单抗+化疗组的患者OS有统计学意义的显著改善。帕博利珠单抗+化疗组的中位OS为13.0个月，西妥昔单抗+化疗组为10.7个月（HR 0.77; p=0.0067）。CPS≥20亚组（HR 0.69）和CPS≥1亚组（HR 0.71）的结果相似。

该试验还发现，在PD-L1 CPS≥1 HNSCC亚组和PD-L1 CPS≥20 HNSCC亚组中，帕博利珠单抗单药治疗组与西妥昔单抗+化疗组对比，患者OS有统计学意义的显著改善。 在CPS≥1亚组中，帕博利珠单抗组的中位OS为12.3个月，西妥昔单抗+化疗组的中位OS为10.3个月（HR 0.78; p=0.0171）。在CPS≥20亚组中，帕博利珠单抗组的中位OS为14.9个月，西妥昔单抗+化疗组的中位OS为10.7个月（HR 0.61; p=0.0015）。在中期分析时，在总体人群中，帕博利珠单抗单药治疗组与西妥昔单抗+化疗组之间的OS没有统计学差异。在任何人群中，西妥昔单抗+化疗组与含有帕博利珠单抗组的PFS（无进展生存期）均无统计学差异。

帕博利珠单抗（可瑞达）中国大陆参考价格：大陆获批规格为100mg/4ml，定价17918元/支。对符合条件的肺癌患者，在自行使用5个疗程后，中国初级卫生保健基金会可为其援助5个疗程，后续患者每自行使用3个疗程药物，基金会可继续为其援助3个疗程，累计时间不超过24个月。

附：帕博利珠单抗（可瑞达）美国FDA使用说明（2019-06-10）

通用名：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

商品名：可瑞达（Keytruda）

生产厂家：默沙东（MSD）

美国上市日期：2014年9月4日

中国上市日期：2018年7月20日

适应症：

可瑞达是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断抗体，适用于：

1. 黑色素瘤：

（1）无法切除或转移的黑色素瘤。

（2）黑色素瘤累及淋巴结患者全切术后的辅助治疗。

2. 非小细胞肺癌(NSCLC)：

（1）与培美曲塞和铂类化疗联用，一线治疗转移性非鳞癌NSCLC，且肿瘤没有EGFR或ALK基因突变。

（2）与卡铂和紫杉醇（或白蛋白型紫杉醇）联用，一线治疗转移性鳞癌。

（3）单药使用，一线治疗不能手术切除或放化疗的Ⅲ期NSCLC或转移性NSCLC患者，要求这些患者的肿瘤表达PD-L1（肿瘤比例评分TPS≥1%）且没有EGFR或ALK基因变异。

（4）单药使用，治疗转移性非小细胞肺癌，这些患者在铂类化疗期间或化疗后病情进展并且肿瘤有PD-L1表达(TPS≥1%)。肿瘤有EGFR或ALK基因突变的患者应首先使用FDA批准的治疗方案治疗，此后若疾病进展再给予可瑞达治疗。

3. 头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)：

（1）与铂类和FU联用，用于转移性或不可手术切除的复发性HNSCC患者的一线治疗。

（2）单药治疗，用于转移性或不可手术切除的复发性HNSCC且肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）患者的一线治疗。

（3）单药治疗，用于铂类化疗期间或化疗后疾病进展的复发或转移性HNSCC患者。

4. 经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)：用于治疗成人和儿童难治性cHL患者，或之前经3种或以上的治疗方案治疗后复发。

5. 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）：

（1）用于治疗成人和儿童难治性PMBCL，或之前经2种或以上的治疗方案治疗后复发。

（2）使用限制：可瑞达不推荐用于治疗需要紧急细胞减灭治疗的患者。

6. 尿路上皮癌：

（1）用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，患者不适合含顺铂的化疗且肿瘤有PD-L1表达（综合阳性分数CPS评分≥10），或者患者不适合任何铂类化疗不管PD-L1的表达状态。

（2）用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的，或在新辅助化疗或铂类辅助化疗后12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

7. 微卫星不稳定性高的恶性肿瘤：

（1）用于治疗无法切除或转移的，微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷的成人和儿童患者。

①经之前治疗后疾病进展且没有令人满意的替代治疗方案的实体肿瘤，或

②经氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的结直肠癌。

（2）使用限制：可瑞达在儿童MSI-H中枢神经系统恶性肿瘤患者中的安全性和有效性尚未确定。

8. 胃癌：用于治疗复发性局部晚期或转移性胃或胃食管交界区腺癌，且经FDA批准的试验确定PD-L1表达(CPS评分≥1)，患者经使用两种或以上治疗方案（包括氟嘧啶类和铂类化疗以及HER2/neu靶向治疗）过程中或治疗结束后疾病出现进展。

9. 宫颈癌：用于治疗复发或转移性宫颈癌，经FDA批准的试验确定PD-L1表达(CPS评分≥1)，在化疗过程中或化疗后出现疾病进展。

10. 肝细胞癌（HCC）：用于治疗HCC，患者在之前已接受过索拉菲尼治疗。

11. Merkel细胞癌（MCC）：用于复发的局部晚期或转移性Merkel细胞癌的成人和儿童患者。

12. 肾细胞癌（RCC）：与阿昔替尼联用，用于一线治疗晚期肾癌。

用法用量：

1. 黑色素瘤：200mg，每3周1次。

2. 非小细胞肺癌（NSCLC）：200mg，每3周1次。

3. 头颈部鳞癌 (HNSCC)：200mg，每3周1次。

4. 经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)或原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）：成人200mg，每3周1次；儿童2mg/kg(最大剂量200mg)，每三周一次。

5. 尿路上皮癌：200mg，每3周1次。

6. 微卫星不稳定性高（MSI-H）的恶性肿瘤：成人200mg，每3周1次，儿童2mg/kg(最大剂量200mg)，每3周一次。

7. 胃癌：200mg，每3周1次。

8. 宫颈癌：200mg，每3周1次。

9. 肝癌（HCC）:200mg, 每3周1次。

10. Merkel细胞癌（MCC）：成人200mg, 每3周1次；儿童2mg/kg(最大剂量200mg)，每3周一次。

11. 肾细胞癌（RCC）：200mg每3周一次；联合阿昔替尼5mg/次，2次/天。

静脉输注可瑞达的时间应大于30分钟。

剂型规格：

1. 50mg冻干粉末，单剂量小瓶，注射用。

2. 注射液：100mg/4mL（25mg/mL）溶液，单剂量小瓶。

禁忌症：无。

注意事项：

1. 免疫介导性肺炎：中度肺炎暂停使用，严重、危及生命或复发的中度肺炎永久停用。

2. 免疫介导性结肠炎：中度或重度结肠炎暂停使用，危及生命的结肠炎永久停用。

3. 免疫介导性肝炎：监测肝功变化。根据肝酶升高的严重程度，暂停或永久停用。

4. 免疫介导性内分泌疾病：

（1）垂体炎：中度垂体炎暂停使用，严重或危及生命的垂体炎暂停或永久停用。

（2）甲状腺疾病：监测甲功变化。严重或危及生命的甲状腺功能亢进症暂停或永久停用。

（3）1型糖尿病：监测高血糖。严重高血糖暂停使用。

5. 免疫介导性肾炎：监测肾功变化。中度肾炎暂停使用，严重或危及生命的肾炎永久停用。

6. 免疫介导性皮肤不良反应，包括史蒂文斯-强生综合征(SJS)和中毒性表皮坏死(TEN)：严重的皮肤反应暂停使用，危机生命的皮肤反应永久停用。

7. 其他免疫介导性不良反应：在器官移植受者中，要考虑权衡使用可瑞达治疗的益处与可能存在器官排斥反应的风险。

8. 输液相关反应：对严重或危及生命的输液反应停止输液并永久停用可瑞达。

9. 异体造血干细胞移植（HSCT）并发症：

（1）使用可瑞达后接受异体HSCT治疗：监测肝静脉闭塞性疾病，3-4级急性移植物抗宿主病（GVHD），包括超急性GVHD，类固醇需求型发热综合征，和其他免疫介导的不良反应。已发生过与移植相关的死亡病例。

（2）使用可瑞达前接受过异体HSCT治疗：在接受过异体HSCT治疗的患者中，要考虑权衡使用可瑞达治疗的益处与GVHD的风险。

10. 不推荐在临床对照试验以外使用PD-1或PD-L1阻断性抗体与沙利度胺类似物和地塞米松联用治疗多发性骨髓瘤。

11. 胚胎毒性：可瑞达可造成胎儿伤害。建议生殖期女性注意对胎儿的潜在风险。

不良反应：

最常见的不良反应(≥20%)有：

（1）单药使用时：疲劳、肌肉骨骼疼痛、食欲减退、瘙痒、腹泻、恶心、皮疹、发热、咳嗽、呼吸困难、便秘、疼痛和腹痛。

（2）与化疗联用时：疲劳/虚弱、恶心、便秘、腹泻、食欲减退、皮疹、呕吐、咳嗽、呼吸困难、发热、脱发和周围神经病变。

（3）与阿昔替尼联用：腹泻、疲劳/虚弱、高血压、甲状腺功能减退、食欲下降、肝毒性、手掌-足底红斑感觉迟钝、恶心、口腔炎/粘膜炎症、发声困难、皮疹、咳嗽和便秘。

这次美国FDA的批准对于国外患者而言无疑是一个重大的利好消息，这意味着他们也能够获得最新的治疗方案，享受到先进的医疗技术和药物。这一决定将不仅在美国，而且在全球范围内产生深远的影响，为海外看病患者提供了更多的治疗选择和希望，也促进了全球医疗技术的交流与发展。