复发性/难治性多发性骨髓瘤患者的新生——CAR-T疗法

2018-11-08

正文


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ASCO2018给复发性/难治性多发性骨髓瘤患者带来了新的希望:以B细胞成熟抗原(BCMA)为靶点的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)在针对复发性和难治性的多发性骨髓瘤的治疗中产生了深度、持久的应答。


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针对B细胞成熟抗原(BCMA)进行改造的bb2121嵌合抗原受体T细胞疗法极有希望用于治疗多发性骨髓瘤(MM)。在一项1期临床试验中,共有22名患者参与测试,接受了剂量为150-450×10^6的bb2121 CAR-T疗法的治疗,客观应答率达到95.5%,50.0%的患者达到完全缓解。

正如美国麻省总医院癌症中心的医学博士努帕·拉杰什(Noopur S. Raje)在她介绍这些数据时强调的那样,考虑到该测试群体在接受此疗法之前已接受过很多治疗方法,这一发现尤为令人印象深刻。上述22名患者此前曾接受过的治疗方案的中位数为8(范围3-23),硼替佐米、来那度胺、卡非佐米、泊马度胺和达拉木单抗对32%的患者无效。

bb2121是正在研发的用来治疗多发性骨髓瘤(MM)的最成熟的CAR-T细胞疗法。该疗法利用慢病毒载体系统将自体T细胞修饰到B细胞成熟抗原(BCMA),BCMA是肿瘤坏死因子(TNF)这一超家族的成员,也是最有希望用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的靶点。 bb2121包括4-1BB共刺激结构域,其在抗原结合后触发T细胞的活化,与其他CAR-T细胞疗法中使用的CD28共刺激结构域和CD3zetaT细胞激活域相比,它具有较低的急性毒性和更长的CAR-T细胞持久性。


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CRB-401是一项剂量升级和剂量扩大的1期临床试验,该研究评估了bb2121对复发性/难治性多发性骨髓瘤(MM)患者的初步疗效和安全性。截至2018年3月29日,43名患者在采用氟达拉滨和环磷酰胺实施淋巴细胞清除后进行了bb2121治疗(剂量为50-800×10^6个CAR-T细胞)。


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CRB-401中关于剂量升级部分的预先评估使得bb2121于2017年11月成为美国食品和药物管理局认定的“突破性疗法”。现有的关于剂量扩大的数据显示,患者需要bb2121的剂量最少为150×10^6个CAR-T细胞,才能达到最佳效果。客观应答率从剂量为50×10^6个CAR T细胞时的33.3%稳定增加至使用150×10^6个CAR-T细胞时的57.1%,再到使用剂量超过150×10^6个CAR-T细胞时的95.5%。同样,接受剂量至少150×10^6个CAR-T细胞疗法的患者,其中位无进展生存时间延长至11.8个月,而接受较低剂量的患者则为2.7个月。


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拉杰什(Noopur S. Raje)博士强调,bb2121疗法应答程度令人印象深刻。对16名在形态学上完全缓解的患者进行了是否存在微小残留病变(MRD)的评估,所有这些患者 - 百分百的 - 在一个或多个时间点中未在其骨髓中发现多发性骨髓瘤(MM)的迹象。所有患者总体的中位无进展生存时间为13.6个月。


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bb2121的安全性在剂量高达800×10^6个CAR-T细胞时依然表现出良好的耐受能力。治疗期间最常出现的不良事件包括中性粒细胞减少症(81%)、细胞因子释放综合征(CRS; 63%)、血小板减少症(61%)、感染(61%)和贫血(56%)。Raje博士认为,中性粒细胞减少症(79%)、血小板减少症(51%)和贫血(44%)是治疗期间出现的最常见的3级或以上的不良事件,并且主要与化疗的影响有关。

细胞因子释放综合征(CRS),现已被公认为注射CAR-T细胞后出现的最常见和最危险的不良反应之一,但CRB-401临床试验证明其风险可控。没有发生4级或5级CRS相关事件,2例3级CRS在24小时内已得到处理。

Raje博士表示,CRB-401的研究结果促成了一项名为KarMMa的bb2121全球关键性II期试验,该试验目前在北美和欧洲开放。此外,针对早期骨髓瘤的额外试验正在筹备之中。


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参与讨论的Hari博士来自威斯康星医学院,他称赞了bb2121在多发性骨髓瘤(MM)的治疗中展现出的应答速度和应答程度。然而,MRD阴性患者的中位无进展生存时间为17.7个月,这意味着终会复发,他不禁对此感到失望,“不幸的是,这还不是治愈的方法,”Hari博士说道。

Hari博士和Raje博士均建议在早期治疗中应用bb2121,这可能在长久缓解多发性骨髓瘤(MM)方面起到更大的作用。



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