谈谈热门的免疫治疗(一)免疫药物 欧狄沃,可瑞达,Tecentriq的副作用和疗效

2018-11-08

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图片来源:Herzliya Medical Center

免疫治疗是当前恶性肿瘤治疗中的热门话题,虽然这个词大家都听过,但还是有不少人对免疫治疗一知半解。我打算用几篇文章来为大家详细介绍免疫治疗。今天,先简单讲述一下免疫治疗的概况和几个代表性药物。

首先,免疫治疗的基础就是科学家们发现人体免疫系统在抗肿瘤活性中可以起到很关键的作用。癌细胞是个厉害角色,它可以避开我们身体免疫系统的监测,还能逃避治疗过程中的抗肿瘤作用,而免疫治疗就是试图激活免疫系统对肿瘤的监控能力并使其产生有效的抗肿瘤作用。

图片来源:NorthShore University HealthSystem

免疫治疗可以根据其与人体免疫系统的相互作用以及引发的反应而分为主动免疫治疗被动免疫治疗。主动免疫疗法调节免疫系统可以是非特异性或特异性的,前者以一般免疫反应为特征,后者以刺激体液和细胞介导的免疫反应为特征。重组细胞因子、生物化学疗法、癌症疫苗和免疫调节性单克隆抗体均为主动免疫治疗。免疫调节性单克隆抗体可针对靶向目标起作用,这些靶向目标包括程序性死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原。被动免疫疗法不需要激活免疫系统,通过给予人体预制的结合了肿瘤相关抗原的靶向特异性单克隆抗体来产生抗肿瘤活性,从而清除体内癌细胞。溶瘤病毒和过继性T细胞疗法就是被动免疫治疗的例子,其中现在炒得很热的就是我们常常听到的CAR-T疗法。


图片来源:McCarthur, G.A. & Ribas, A.


图片来源:Abdin, S.M.; Zaher, D.M.; Arafa, E.-S.A.; Omar, H.A.

接下来先为大家简单介绍主动免疫疗法的几个代表性药物:

Nivolumab(纳武利尤单抗,欧狄沃)Pembrolizumab(帕博利珠单抗,可瑞达)检查点抑制剂被FDA批准为可单药用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的二线治疗。

Nivolumab(纳武利尤单抗,欧狄沃OPDIVO)在2015年被批准用于治疗对化疗耐药的晚期鳞状细胞肺癌,并且不需要检测PD-L1的过表达。该建议是基于几项临床试验的结果。其中一项是1期扩大试验,涉及129名晚期肺癌患者,每2周用3种不同剂量的Nivolumab(1、3或10mg/kg),并评估了鳞状和非鳞状NSCLC患者对该药的治疗反应。在此项试验中,患者中位总生存期为9.9个月,接受3mg/kg剂量的患者在第1年、第2年和第3年的总生存率分别为56%、42%和27%。两项3期临床试验证实,Nivolumab用于晚期NSCLC患者的二线治疗优于多西他赛。在第一项3期试验中,Nivolumab组患者中位总生存期为9.2个月,而多西他赛组为6个月。在第二项试验中,Nivolumab组患者中位总生存期为12.2个月,而多西他赛组为9.4个月,并且PD-L1阳性的原发性肺癌患者的疗效更好。根据这些临床试验的结果,Nivolumab的使用范围已扩大到其他组织学类型的NSCLC。该药已在中国上市。(药物副作用见(三))

Pembrolizumab(帕博利珠单抗,可瑞达KEYTRUDA)是第一个于2016年被FDA批准用于转移性NSCLC患者一线治疗的免疫治疗药物。与nivolumab相比,使用Pembrolizumab前需要先确认PD-L1过度表达。在Pembrolizumab的临床试验中,先前接受过治疗的晚期NSCLC患者每3周给予2mg/kg 或10mg/kg 的Pembrolizumab,或给予多西他赛75mg/m2治疗。相对多西他赛组的患者,使用两种剂量的Pembrolizumab组患者的总生存期更长。与多西他赛组相比,肿瘤细胞至少有50%表达PD-L1的患者使用Pembrolizumab的存活率也更高。该药已在中国上市。(药物副作用见(四))

Atezolizumab(TECENTRIQ)是2016年FDA批准的一种抗PD-L1药物,基于OAK和POPLAR两项临床试验的结果,被FDA批准用于在一线铂类化疗药物治疗期间或之后治疗转移性NSCLC和疾病进展的患者。 此外,它还可用于正在接受靶向治疗并出现疾病进展的EGFR突变或ALK重排的患者。在这些试验中,与多西他赛治疗组患者相比,Atezolizumab治疗组患者总生存期更长。此外,FDA在2017年新批准了两种抗PD-L1药物,分别为Durvalumab(IMFINZI)Avelumab(BAVENCIO),在此不再详述。这三种PD-L1药物尚未在中国上市。(药物副作用见(五))

免疫治疗药物在使用过程中可能会出现自身免疫介导的并发症,被称为免疫相关不良事件。这些并发症被认为是由于自身免疫诱导或由于机体的促炎症反应状态所引起的。由于这些并发症通常在停止使用免疫药物后患者即可恢复,因此有人认为这些并发症可能是由于机体免疫反应增强所致。

免疫相关不良事件的临床表现在患者中的个体化差异很大,有的轻微,有的可控,有的严重,甚至还有危及生命的。最常见的免疫相关不良事件与皮肤毒性有关,而其他并发症比如小肠结肠炎、肝炎、肺炎和内分泌疾病相对少一些。另外一些并发症比如类肉瘤样反应、急性肾损伤、胰腺炎、神经毒性、心脏毒性和眼毒性则比较少见。免疫疗法的另一个潜在并发症是机会性感染。

截止2018年9月,FDA总共批准了5种免疫治疗药物。PD-1抗体两种,即Nivolumab(纳武利尤单抗,欧狄沃OPDIVO)和Pembrolizumab(帕博利珠单抗,可瑞达KEYTRUDA);PD-L1抗体三种,即Atezolizumab(TECENTRIQ)、Durvalumab(IMFINZI)和Avelumab(BAVENCIO)。

本次就免疫治疗和代表性药物给大家做了初略介绍,在以后的文章中我会给大家进一步详细介绍这几种免疫治疗药物(包括各个药物副作用、适应症、用法等)。


点击Nivolumab(纳武利尤单抗,欧狄沃)Pembrolizumab(帕博利珠单抗,可瑞达)Atezolizumab(阿特珠单抗,TECENTRIQ)了解更多详细说明及副作用相关信息。



   

   

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